[摘要]  目的：研究来曲唑解救治疗绝经后乳腺癌骨转移的疗效和副作用。方法：36例绝经后乳腺癌骨转移患者给予来曲唑2.5mg，每日1次，口服至少2月。结果：36例可评价疗效和毒副作用患者中，完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)8例，总有效率占27.7％。稳定(SD)20例占55.5％，其中病情稳定≥6月者11例，临床获益患者(CR+PR+SD)≥6)≥ 21例占58.3％，病情进展6例占16.6％。治疗中无严重不良反应。结论：来曲唑治疗绝经后乳腺癌骨转移有一定疗效，药物不良反应轻，患者容易耐受。
    [关键词]  乳腺肿瘤；骨转移；来曲唑
    来曲唑是非类固醇类芳香化酶抑制剂，是近年来研究较多的乳腺癌内分泌治疗药物，作用具有高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生。来曲唑(口服2.5 mg每日1次)已广泛应用于他莫昔芬(TAM)耐药的绝经后转移乳腺癌^[1]，疗效较好，药物毒副作用轻，患者容易耐受，但专门对乳腺癌骨转移患者报道较少，现就我院1999年12月-2002年12月来曲唑治疗绝经后乳腺癌骨转移患者36例，取得一定的疗效。
    材料和方法
    一  研究对象  人选标准，人选病例须符合下列各项条件：①病理证实为乳腺癌；②已绝经；③均有雌激素受体ER和孕激素受体(PR)检测结果；④有可评价的病灶；⑤既往化疗或内分泌治疗失败的复治患者。⑥只用来曲唑解救治疗，不能同时用其他抗肿瘤药物。全组36例绝经后乳腺癌骨转移患者年龄45-80岁，中位年龄62.5岁，KPS评分50-100，中位KPS 80，36例患者既往全行手术治疗，术前分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期24例，Ⅲ期6例，术后无病生存1-10年，中位生存4年，36例人组患者中，30例既往接受过辅助化疗，26例接受过辅助他莫昔芬治疗。26例ER或PR阳性。10例ER、PR阴性。
    二  治疗方法  来曲唑为江苏恒瑞制药公司生产，来曲唑2.5 mg口服每日1次，4周为一周期，一周期后复查全部病灶根据WHO疗效评定标准进行病灶反应评价，治疗过程中，发现病情进展(PD)的患者随时终止来曲唑治疗，改用其他治疗，完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)的患者则继续治疗，直至出现PD或患者主动提出终止来曲唑治疗，同时计算他们的临床获益时间，治疗失败时间(TTF)和疾病进展时间(TTP)。
    三  评定标准  骨转移疗效：按1981年WHO提出骨转移疗效评价的建议^[2]，CR：X成片及骨扫描都证实病灶全部消失至少4周，PR：溶骨性病灶体积缩减或再钙化，或成骨性病灶密度减低，维持时间都在4周以上；SD：因为骨病变发展缓慢，故需治疗8周后方能下“无改变”的结论；PD：病灶范围增大或出现新病灶。骨转移4周做一次检查及评价，骨骼X成片是评价溶骨转移疗效的最佳手段。骨转移的诊断标准^[3]：依靠临床表现、X线摄片和放射性核素骨扫描(^99mTc骨扫描)诊断。骨转移瘤的X线片表现有3种类型：溶骨性、成骨性和较少见的混合型。骨扫描对诊断乳腺癌骨转移灶很灵敏，常比X线片提前3月，对于观察治疗乳腺癌转移的初步结果很令人鼓舞。结果判断：X线检查阳性：表现为骨破坏影像如骨小梁模糊、局部骨质疏松、破坏。放射性核素骨显像阳性：骨显像出现浓集区。对于骨扫描所示为多发病灶应视为骨转移的典型影像，可确诊。①有效=CR+PD，临床获益-CR+PD+SD，②疾病相关症状改善：疼痛症状改善。不良反应按WHO抗癌药物毒性分级标准评定。
    四  统计处理  采用EPJ统计软件包，对定性资料进行X²检验，小样本进行Fisher精确检验。以上均为双侧检验。
    结果
    一  疗效  36例可评价疗效的患者中：CR 2例，临床获益时间均大于6月，其中一例获益26月后因停药再次复发，另一例获益14月现仍继续获益状态；PR 8例，总有效率27.7％；SD 20例，占55.5％，用药维持SD≥6月者11例，用药<6月的主要原因为病情进展(6例)和患者要求改换治疗(3例)，临床获益患者(CR+PR+SD)≥6月21例(58.3％)；PD 6例(16.6％)。本组中有1例CR、3例PR和6例SD患者治疗已经失败，其临床获益时间为6-26月，中位临床获益时间14月。另外1例CR、5例PR及5例SD患者继续处于临床获益状态，其随访时间已达24-36月，中位获益时间为29月。16例治疗失败的患者，根据病历记录材料，6例可统计治疗失败的时间(TTF)为2-12月，中位TYF4月，10例可统计疾病进展的时间(TTP)2-20月，中位TTP6月。
    二  既往治疗与疗效关系  按解救用药方案计算，本次来曲唑治疗属1线(初治)至6线治疗，中位3线治疗。来曲唑治疗的早晚与疗效关系显示：1线(1／2，50％)和2线(6／20，30％)，3线(10／18，55.5％)各线治疗疗效无显著差异，有2例患者先后用化疗、放疗及TAM、甲孕酮治疗后改用来曲唑仍获长时间缓解，并保持良好的生活质量。
    三  ER受体状态与疗效的关系  本组ER阳性者：CR 2例均阳性，PR 75％(6／8)≥6月，SD为72.7％(8／11)，从中可以看出受体阳性者获益较多，但受体阴性者仍有获益患者。本组受体状态阴性获益者：PR 2例≥6月，SD 3例≥6月。
    四  复发转移部位与疗效关    36例患者中，单个病灶和≥2病灶组的有效率分别为44.49％(4／9)和28.1％(8／27)，但差异无显著性。36例患者中有9例骨转移同时合并软组织或肺、肝转移，其中6例在骨转移得到控制SD同时软组织及肝、肺均得到控制。对骨、软组织和内脏转移的有效率依次为58.3％(21／36)、44.4％(4／9)、22.2％(2／9)，显然骨转移者有效率偏高。其中一位PR患者不仅骨转移得到PR，肝转移灶也消失，维持时间26月后因停药后肺转移而退出治疗。
    五  毒副作用  本组36例患者均未出现严重毒副反应，没有因无法耐受药物不良反应而停止用药者。主要不良反应有头痛5例，关节痛2例，恶心2例。以上反应无累积，停药后均可消失。
    讨论
    骨转移是晚期乳腺癌的最好发生部位之一，常见于椎骨、盆骨、肋骨，而大多数晚期乳腺癌多已接受化疗及放疗，身体虚弱对化放疗不能耐受。内分泌治疗是乳腺癌的一种重要治疗手段，且有资料显示绝经后妇女雌性激素主要来源于肾上腺、肝脏、肌肉和脂肪组织内雄性激素的转化，来曲唑属于非类固醇体类芳香化酶抑制剂，作用具有高度选择性，而且副作用小，目前已注册为绝经后晚期乳腺癌患者应用TAM失效后的二线用药^[4]。
    本组患者中83.3％(30／36)既往接受过辅助和(或)解救化疗，72.2％(26／36)接受过辅助和(或)解救内分泌治疗，这些患者大多身体虚弱，对很多药物耐药，治疗难度较大，可供选择的药物较少。我们给予来曲唑治疗有效率达27.7％。58.3％患者从治疗中获益，到目前为止缓解时间最长达36月且仍在继续治疗中。已失败患者最长获益时间为26个月，此外，本组患者同其他内分泌治疗一样，可以在医院外接受治疗，降低了医疗费用，加之药物毒副作用轻，患者生活质量高，与其他化疗、放疗相比，来曲唑治疗显示了其独特的优势。
    有资料^[5]显示对骨转移疼痛不明显，患者经济不宽裕时，不要过早应用骨膦及核素治疗，因为前者没有抗癌作用，后者对骨骼外的病灶没有治疗意义，而应及早应用有全身抗癌作用的内分泌治疗或化疗。本组病例均未联合其他治疗，仅给予来曲唑口服治疗，有效率达27.7％，且大多数患者疼痛症状也明显改善，有2例患者从瘫痪到行走共用了2个月时间。一般来说，既往内分泌治疗有效的患者获益机会较无效患者高；本组结果也表明：ER阳性者有效率较ER阴性者高，但我们发现本组病例中受体阴性者仍有部分缓解，可能与乳腺癌内芳香化酶活性有关。我们认为在以后的治疗中希望测定乳腺癌内芳香化酶活性来预测和指导芳香化酶抑制剂的疗效，而不是用传统的ER、PR指导用药。
    一般来说，内分泌治疗对软组织和骨转移效果较好，对内脏转移差，但本组结果显示：对同一患者骨转移有效时，同时肝、肺转移灶也有效。且本组资料还显示：对单个病灶及多个病灶有效率一致，一旦有效就无单个和多个病灶的差异，这与来曲唑抑制雌激素的作用来治疗乳腺癌有关，而不像放疗只作用局部有关。
    总之，芳香化酶抑制剂作为一种内分泌治疗手段，将会随着研究而进一步发展深入，我们还需不断努力，寻找新的更准确的预测来曲唑疗效的新指标。更好地应用于临床。hc360慧聪网医疗器械行业频道 慧聪医疗器械 医疗器械 医疗设备 手术器械 保健器材 卫生材料