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α肾上腺素受体阻滞剂抑制前列腺癌细胞生长的研究(三)
    讨论
     前列腺癌是临床较常见的恶性肿瘤。近来，在中国老年男性人群中的发病率呈升高的趋势。对前列腺癌现多采用内分泌治疗，但患者于治疗一段时间后，其癌细胞几乎均由雄激素依赖性变为雄激素非依赖性，而导致肿瘤扩散和转移。此激素逃避机制很可能由于雄激素非依赖性的细胞克隆选择造成。在临床上，对此类患者的治疗主要包括采用细胞毒药物，如磷酸雌二醇氮芥(estramustinephosphate，EMP)；生长因子抑制剂，如舒拉明(suramin)；以及其他对雄激素非依赖性前列腺癌有效的药物，如紫衫醇(tax01)，视黄酸(retinoidacid)，利阿唑(liarozole)等。近来发现，联合应用磷酸雌二醇氮芥与长春花碱(vinblastine)或磷酸雌二醇氮芥与鬼臼乙叉甙(etoposide)，治疗有效率达30％-60％。但此结果仅由少数临床病例获得，故仍须更多临床病例进行验证。总之，现在对晚期雄激素非依赖性前列腺癌的治疗仍处于探索阶段。
    α肾上腺素受体为一种G蛋白结合肾上腺素受体。肾上腺素受体通过与G蛋白结合来调控细胞的生理活动，包括促使血管平滑肌收缩，促进DNA合成及调控前列腺平滑细胞内骨架蛋白。α肾上腺素受体分为α1肾上腺素受体及α2肾上腺素受体。而前列腺α1肾上腺素受体与α2肾上腺素受体的比例为3.9：1。酚苄明对α1与α2肾上腺素受体皆有阻滞作用，而特拉唑嗪和阿夫唑嗪为α1肾上腺素受体阻滞剂。α1肾上腺素受体阻滞剂曾用于治疗高血压病，现为治疗前列腺增生症(BPH)导致的膀胱出口梗阻的常用药物，其安全性好，药效持续时间长，在临床上被广泛采用。
    Kyprianou等首先报道在使用。肾上腺素受体阻滞剂治疗的BPH患者中，其前列腺细胞凋亡明显增加。Chon等发现α1肾上腺素受体阻滞剂特拉唑嗪和Daxazosin能诱导前列腺癌细胞而不影响其细胞繁殖。他们据此认为α1肾上腺素受体阻滞剂对BPH的治疗作用除使平滑肌松弛外，还能通过诱导上皮和基质细胞的凋亡来调控前列腺的生长。本研究显示，α1肾上腺素受体阻滞剂特拉唑嗪能抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3和DU-145生长及癌细胞集落形成。而特拉唑嗪对雄激素非依赖性前列腺癌细胞的作用似乎并非通过αl肾上腺素受体生效，因为同样为α1肾上腺素受体阻滞剂的阿夫唑嗪以及。肾上腺素受体阻滞剂酚苄明均对雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3和DU-145生长及癌细胞集落形成无明显抑制作用。另外，我们首次发现特拉唑嗪通过诱导G1期阻滞来促进前列腺癌细胞的死亡。故认为特拉唑嗪可能通过影响调控细胞周期的因子来诱导前列腺癌细胞的凋亡。现尚不能确定特拉唑嗪能抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞是否为此药的特殊作用。
    总之，本研究发现α1肾上腺素受体阻滞剂特拉唑嗪能抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3和DU-145的生长；另外，本研究首次发现特拉唑嗪通过将前列腺癌细胞阻滞在G1期而发挥抑制前列腺癌细胞的生长及集落形成能力。故考虑特拉唑嗪可用于雄激素非依赖性前列腺癌的治疗。
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