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肺转移癌的治疗进展

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-06-04 14:21:43

肺是继肝脏之后最易发生癌转移的器官，约20％-54％的癌症患者在自然病程中会发生肺转移癌(PM)，其中近25％为播散性疾病的肺部表现。无论原发肿瘤为何种病理类型只要无胸腔外转移，患者能耐受手术切除，单一手术或联合化疗均可提高PM患者的远期生存率，甚至可使一些患者得到治愈。孤立性PM是PM的独特生物亚群，切除后生存好于多发PM，5年生存率可达20％-40％。决定生存的因素包括：是否可完全切除，无瘤生存期长短，肿瘤倍增时间长短，PM数目及原发癌组织学类型等。但手术是用机械方法解决生物学问题，并未改变肿瘤固有的生物学行为及转移进程，因而受到一定限制。提高PM无瘤生存期及总生存期尚需其他疗法。目前认为，切除临床转移灶的同时应针对微转移灶进行治疗，其中包括诱导化疗、辅助化疗、单侧隔离肺灌洗、生物疗法以及有潜力的分子或基因疗法等。一、全身化疗对不能切除的微转移灶的治疗是延长无瘤生存期及整体生存期的关键。对PM有效的化疗药物很少，软组织肉瘤发生PM的倾向很高，因而可作为临床治疗PM的模型。对于原发软组织肉瘤几乎没有有效的药物，柔红霉素和异环磷酰胺是其中最有效的^[1]。以≥75 ms／m²、48-96 h连续静脉滴注柔红霉素治疗，疗效最好，心脏毒性最小；大剂量异环磷酰胺以6-14g／m²、2-4h冲击给药疗效最好。但对胃肠道平滑肌肉瘤与间质肿瘤、泌尿系统平滑肌肉瘤等几乎无效。对软组织肉瘤PM用该化疗可获得与其他恶性肿瘤辅助化疗相似的疗效。新辅助化疗的优势在于：①术前肿瘤血供较好使化疗疗效较好；②术前化疗缩小肿瘤体积使肺实质切除体积减少；③对亚临床转移灶的潜在治疗；④可同时减小耐药肿瘤细胞株产生的可能，并可对疗效进行生物性评估。对术前化疗有反应者很可能在术后同方案化疗中获益。这种联合应用全身与局部疗法治疗肿瘤特别是PM可获得协同效果，从而优于单一手术或化疗^[2]。Lanza等^[3]对24例软组织肉瘤PM行术前化疗，柔红霉素+环磷酰胺+氮烯咪氨，初次治疗到开胸的时间1-57个月不等，5例完全缓解(非病理确定)，5-57个月后复发；7例部分缓解；12例稳定或进展。共行手术38次，再切除的中位生存期为30个月，实际5年生存率为25％。各组术后生存率无明显差异。因此，尚不能从该化疗方案的有效性中推测出术后生存情况。柔红霉素和异环磷酰胺治疗失败后，几乎没有其他药物用于软组织肉瘤的治疗。因此，亟待新药或已有药物新用法的产生。另外，Belli等^[4]对44例骨肉瘤的治疗经验提示化疗没有改善肿块性PM患者的生存状况，却可预防或治愈手术不能治疗的微转移灶和亚临床转移灶。Goorin等^[5]对113例原发骨肉瘤行辅助化疗，相对单纯手术来说提高了无瘤生存期，80％出现肺部复发，复发后的生存不受化疗影响，复发后唯一可以改善生存的因素为完整切除所有转移灶。Antunes等^[6]对198例肢体骨肉瘤PM患者行3个疗程氨甲喋呤+柔红霉素+顺铂术前化疗，化疗后约1个月行手术治疗，术后柔红霉素+异环磷酰胺化疗，3年生存率达61％，无PM的3年生存率79％，死亡的PM病例均为PM进展所致。PM灶多于3个者预后较差^[7]。对原发肿瘤同时存在者，即使行化疗与手术切除治疗，其预后也差于非同时出现者^[8]。二、单侧隔离肺灌洗目前，化疗达到最好疗效后接受挽救性手术是PM治疗的常用方法。理论上，随着化疗剂量的增加可以根除所有微小PM，然而化疗的全身毒性使剂量受到限制。单侧隔离肺灌洗是一种新型的治疗方法，已呈现出较好的应用前景。该法通过将一定区域的循环隔离出来，可获得较高的化疗药物浓度而并不增加全身毒性。几乎封闭的肺循环中只有5％由支气管动脉供应，这使肺成为理想的隔离灌洗器官。动物实验证明该法安全可行，但有效性尚需评估。Weksler等^[9]在啮齿类动物实验中用255mg／L浓度的柔红霉素行单侧隔离肺灌洗，肺组织中柔红霉素浓度是全身化疗的25倍，其毒性却小于75mg／m²全身化疗，吸收比例为58％，10只中有9只彻底根除了甲基胆蒽诱发的PM。有效的药物尚有左旋苯丙氨酸氮芥(美法仑) ^[10]、氟脲嘧啶脱氧核苷^[11]和顺铂^[12]等。临床研究表明，肺灌洗时虽然肺组织中可得到更高的药物浓度，但肿瘤反应性却不一致^[13]。Johnston^[14]对8例PM患者进行治疗，发现正常肺与癌组织中的药物浓度均很高；其中1例出现肺炎及胸骨裂开，1例于灌洗后4d出现呼吸衰竭；未见客观有效性(0／4例肉瘤患者)。虽然持续灌注在理论上有很多优点，但该操作复杂、需要仪器辅助、耗时且柔红霉素与肝素不相容等因素使该项技术的普及受到影响。Pass等^[13]应用肿瘤坏死因子、γ-干扰素以及中度高温疗法对无法切除的PM单侧隔离肺灌洗，无住院死亡率，15例中3例出现肿瘤短暂(<6个月)缩小。最近，Burt等^[15]报道8例不可切除PM行柔红霉素单侧隔离肺灌洗，7例剂量为40mg／m²，1例为80mg／m²，肺内柔红霉素浓度与用药浓度有关，全身药物水平很小甚至探测不到，无心脏或全身毒性，当剂量提高时虽无围手术期死亡，却有明显的全身毒性，术后第一秒用力呼气量(FEV1)和弥散功能降低，只有1例病情平稳。Putnam等^[16]对15例不可切除的PM分3组行单侧隔离肺灌洗的I期临床试验，3组柔红霉素剂量和浓度分别为60 mg／m²，100 mg／L(n=4)；60mg／m²，200mg／L(n=7)和75 mg／m²，250 mg／L(n=4)。全身探测不到药物水平；250 mg／L浓度组中的2例出现Ⅳ级肺毒性；整体病死率20％(3／15)。晚期毒性表现为FEV1、用力肺活量的降低及术侧肺通气、血流的减少。虽然单侧隔离肺灌洗可减小化疗对全身影响并提高肺及PM的药物浓度，但近远期肺损伤较显著，远期疗效亦需进一步评估。对靶器官局部给药也为基因转运提供了方法。Brooks等^[17]建立了一个携带人肿瘤坏死因子-α基因的单纯疱疹病毒治疗肉瘤PM的动物模型(由甲基胆葸诱导)，证明单侧隔离肺灌洗有效并能耐受基因产物。与对照动物相比，无论单用空载体还是联合用基因携带者都能减少转移癌的数目。单侧隔离肺灌洗仍处于试验性阶段。研究表明，单侧隔离肺灌洗可重复应用，药物可被转运到肺实质及肿瘤本身，肺毒性可由治疗后肺通气和血流降低得到确定。肺损伤可由局部较高的药物浓度引起，也可因局部缺血造成。灌注液需要进一步改善，如氧合血，改变灌注温度或灌注时间，或应用不同药物等。虽然柔红霉素适合肉瘤的治疗，但药物本身对血管内膜有刺激作用。其他药物或以肺为靶器官的生物制品，包括基因治疗，如应用病毒性或非病毒性脂质体载体等，对药物剂量、浓度以及灌注指标的调整可以带来更安全更有效的治疗结果。考虑到缺乏有效治疗及该方法带来的PM的高浓度药物，需要对该方法进行进一步的临床研究。三、生物反应修饰剂脂质包裹的胞壁酰三肽可能对骨源性肉瘤的化疗提供一定帮助。胞壁酰三肽可激活巨噬细胞使之成为肿瘤杀伤细胞，可能对化疗耐药者更有效。应用该复合体可提高血清细胞因子，也可激活单核细胞介导的细胞毒效应^[18]。Kleinerman等^[18]在一项Ⅱ期临床试验中用胞壁酰三肽治疗PM，缓解期平均为9个月，而对照组只有4.5个月。四、吸入疗法 Knight等^[19]对黑色素瘤和骨肉瘤PM小鼠应用9-硝基喜树碱，发现气雾吸人可被很好耐受且可明显减缓肿瘤生长，气雾吸入疗法比肌肉注射更有效并对原发灶与转移灶都有效。Huland等^[20]用吸人白细胞介素(IL-2)治疗300例不同原发癌的PM，认为可使肾癌、乳腺癌和卵巢癌的PM进展得到不同程度缓解，虽可被很好耐受，但有时会出现剂量依赖性咳嗽，其毒性和最佳的药物剂量仍处于研究中，1-5次／d可取得29％的反应率。Enk等^[21]对27例患者行吸人IL-2(3.6万U／d)联用甲氮咪胺治疗恶性黑色素瘤PM，5例完全缓解，其中4例之前用甲氮咪胺出现进展，无1例出现肺外转移。另8例部分缓解病例中7例也有同样结果。吸人疗法副作用很小并显示无论单用或联用都有效，可能会使治疗反应得以延长甚至延长生存。五、分子与基因治疗在软组织肉瘤中p53基因的改变可导致细胞无控制性增长，而使p53恢复至正常，可使细胞控制性生长甚至程序性死亡。Pollck等^[22]在体外实验中将野生型p53基因导人携带有突变型p53基因的软组织肉瘤中，导人后的细胞表达野生型p53，从而降低细胞再生性，减少软琼脂中细胞克隆形成，并可减少严重联合免疫缺陷鼠体内肿瘤形成数量。在体外软组织肉瘤及严重联合免疫缺陷鼠中恢复野生型p53功能的方法将被用于软组织肉瘤的治疗。另外有动物研究指出经气管应用携带IL-12基因的质粒或脂质复合体可能是基因治疗的改良方式，并可延长生存^[23]。Shirakawa等^[24]认为，全身性应用重组腺病毒(Ad)载体可能是治疗骨肉瘤PM的另一有效方法，该载体包含附加了阿昔洛韦前体(ACV)的单纯疱疹病毒胸苷激酶(TK)基因，接受治疗的小鼠PM数目减少，生存期较对照组延长。此方法有可能成为将来治疗骨肉瘤PM的方法之一。其他临床前治疗方法包括雾化性应用IL-2脂质体^[25]、调整或抑制与化疗耐药性或肿瘤转移倾向性有关的基因产物^[26]等。六、射频消融射频消融是用于局部控制PM的试验性技术。有学者认为射频消融对经过选择的肺部肿瘤(如肺癌、PM)或其他肺疾病的患者可能产生良好的效果，但对血管或支气管有潜在的热损伤，并且无法控制或消除所有存在的肿瘤。另外，PM有可变的硬度，并不易被大针穿透，而射频消融的针尖是很细的弯曲的金属丝，能够很容易的放置于纤维性肿瘤中。七、姑息治疗对于全身性转移或无法完整切除的患者，常因支气管内病变产生相应症状而需要考虑姑息治疗^[27]。由于支气管内病变导致咳血的患者常对短程外照射反应良好，故可选用适当的放射治疗。伴有阻塞性病变的患者可以接受内镜下切除、电烧、短路疗法或放置支架。钕-钇铝石榴石激光可以提供最好的穿透性、电凝效果和热坏死效果，并可用于可弯性纤维光学系统中，能最大限度切除PM同时最大限度的保留肺功能，对软组织肉瘤，骨源性肉瘤及睾丸肿瘤的PM疗效最好。其优点包括：①减少触摸肿瘤对肿瘤的挤压；②收缩性凝固边缘清晰；③易使小血管止血防止瘤细胞进入循环；④可根除瘤缘的镜下瘤细胞；⑤脏层胸膜表面的收缩易修复肿瘤切除后的空隙^[28]。光动力治疗是一种利用非毒性物质--光敏材料来杀伤肿瘤细胞的技术^[29]。这种光敏材料可被肿瘤细胞浓聚并随后被可见光激活，被激活后将能量传递给氧，活化的氧最终导致细胞死亡，以达到治疗的目的。光动力治疗被认为可以直接杀伤肿瘤细胞并破坏肿瘤新生血管，其优点是与其他内镜治疗相比更容易被耐受，但也可引起短暂的皮肤光敏性增高。目前，光动力治疗仅被应用于治疗阻塞性病变或早期腔内病变，对某些患者有一定的治疗效果。继发性的恶性胸腔积液量可以很大并产生临床症状，可行电视胸腔镜或床旁引流后滑石粉胸膜固定术。对胸膜固定术失败的患者可行胸腔积液内引流或外引流。有时，引流也可作为首选治疗。广泛转移导致的心包积液可引起相应症状，经皮引流、剑突下开窗或电视胸腔镜开窗可作为此类患者的治疗选择。自19世纪第1例肺转移癌切除术后，手术治疗已被广泛接受。虽然PM切除术的最初指征限于孤立肺部结节，然而随着时间的推移手术指征已被扩大为多发病灶、复发病灶和几乎所有病理类型。对于经过严格选择且无胸外转移者，手术完整切除可延长生存期；对那些广泛转移并有临床症状者，外科治疗可缓解临床症状。然而，手术为用机械手段控制原发恶性肿瘤的生物学结果，故单一手术甚至是用以加强局部控制的扩大切除，对相当多的PM达不到治疗目的，也不能改变肿瘤所固有的生物学行为及转移进程。其他新的疗法如针对特异分子事件的靶向治疗、基因转染或单侧隔离肺灌洗都有可能提高PM的疗效。目前，多数患者的治愈只是一种偶然情况，是宿主生物学特性、肿瘤播散、全身治疗和手术切除等因素联合作用产生无瘤状态的特例。更成熟的治疗方法将有赖于生物治疗及分子治疗的发展。hc360慧聪网医疗器械行业频道慧聪医疗器械医疗器械医疗设备手术器械保健器材卫生材料
信息来源：陈克能顾振东徐光炜


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