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Ⅳ型Ehlers-Danlos综合征与妊娠

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-10-13 22:26:45

Ehlers-Danlos综合征(EDS)是一组遗传病，发生率约l／5000，主要累及人体结缔组织。其共同的临床特征是：皮肤脆弱、易损伤，皮肤延展性过度和关节活动过度。该病表现为由于遗传缺陷所致的结缔组织中胶原代谢障碍引起的各种病理变化。1998年，国际上根据EDS患者的基因改变、临床和生化特点将其分为11种类型^[1]。目前已知EDS各型的遗传方式不完全相同，预后也不一样。其中Ⅳ型EDS即血管型EDS，发病率约为1／10万-1／100万。此型虽然少见，但后果严重，死亡率高，尤其是女性患者在妊娠过程中常发生严重而危急的并发症，如子宫破裂、血管破裂和肠道破裂等，死亡率高达25％-50％^[2,3]。如果临床医生对该病认识不足，很可能延误诊治。本文将Ⅳ型EDS的发病机理、诊断方法及该病患者在妊娠过程中常出现的并发症及其处理原则综述如下。一、病因及发病机理 EDS通常为常染色体显性遗传，也有少数报道认为其存在常染色体隐性遗传。该病由Ⅲ型胶原蛋白的合成、分泌和结构异常引起^[4]。Ⅳ型EDS的主要并发症有，血管破裂、肠道破裂及妊娠子宫破裂，而其他类型中常见的皮肤松弛和关节活动过度都不明显，这是由于正常皮肤和韧带中，Ⅲ型胶原仅占15％，骨和关节中无Ⅲ型胶原，而血管壁、胃肠道和子宫则主要含Ⅲ型胶原。Ⅲ型前胶原的基因为COL3A1基因，文献报道该基因变化多种多样。在一些家系中，由于基因点突变致剪接错误^[5]，导致COL3A1基因的多个外显子缺失，致使该基因产物长度缩短、具有热不稳定性和分泌量减少，常发生突变的外显子包括第27、34、37和41外显子等；部分患者COL3A1mRNA数量正常，合成和分泌量接近正常，但前胶原单体结构异常，对蛋白水解酶的水解作用特别敏感；在有些家系中，患者细胞中Ⅲ型胶原蛋白合成量基本正常，但分泌量只有正常人的10％-15％，未被分泌的胶原蛋白滞留在粗面内质网中，被缓慢地降解；有些患者C013A1基因的突变是小的插入，虽然其细胞分泌这种含突变链的胶原蛋白原的能力与正常细胞无异，但这些异常的胶原蛋白热稳定性差，在细胞外基本不存在。COL3A1基因的不同突变类型与患者不同并发症之间无相关性。二、诊断 Ⅳ型EDS的诊断依据以下几个方面： 1．临床表现：临床诊断Ⅳ型EDS的4个标准是：易挫伤；皮肤菲薄，皮下静脉清晰可见；特征性面容(鼻部皮肤呈颗粒状改变，手、足有老年特征)；易发生血管、子宫或肠管破裂^[4]。临床诊断至少要符合以上标准中的两点以上。 2．病理变化：光镜和超微结构分析显示，患者真皮各层均有形态学改变：真皮变薄，可减至正常的1／3；胶原纤维束细小而不规则，缺乏明显边界，结构松散，间隙增宽；弹性纤维和无定形物增加；成纤维细胞表现为不同程度的粗面内质网扩张。还可见表皮增厚分层，血管周围基底膜和神经束出现丝状带纹。真皮乳头层出现朗罕细胞，提示可能存在异常抗原刺激^[6]。 3．实验室检查：EDS的确诊依靠：(1)生化检查测定皮肤中胶原蛋白的含量；(2)培养皮肤成纤维细胞，检测Ⅲ型前胶原的含量；(3)DNA序列分析证实Ⅲ型前胶原基因COL3A1突变^[7]。 4．产前筛查：由于该病有50％的机会遗传给子代，产前诊断有助于筛选出未获遗传的健康婴儿。妊娠期绒毛膜活检^[8]分子生物学COL3A1基因分析，是一种快速有效的产前诊断方法。三、并发症及其处理原则 Ⅳ型EDS确切的流行病学特征尚不清楚，相关文献多为个案报道，这是由于该病不常见，常在发生了严重并发症或死后尸体检查时才得到确诊。其常见并发症有血管破裂、肠道破裂和子宫破裂等，儿童时期少见，25％的患者在20岁左右出现并发症，到40岁时，80％患者发生并发症。这些严重的并发症使Ⅳ型EDS患者寿命显著缩短，并发症导致的死亡常发生在30-40岁，文献报道的死亡年龄自5个月至73岁不等，平均寿命48岁。妊娠者的死亡率则高达25％-50％，显著区别于其他类型的EDS。 1．妊娠期产科并发症的处理：对荷兰女性EDS患者的回顾性研究表明，其妊娠并发症包括：早产(21％)、骨盆痛及不稳定(26％)、产后出血(19％)、会阴裂伤(8％)等。但Ⅳ型EOS患者较其他类型患者的并发症发生率更高，后果更严重^[2]。Ⅳ型EDS患者的妊娠并发症包括胎膜早破、子宫破裂、软产道裂伤、膀胱尿道破裂、产后子宫出血等^[3]。子宫破裂是Ⅳ型EDS较少见的并发症，发生率约5％-15％，一般发生于妊娠末2周内和分娩过程中，分娩过程中子宫破裂时，可出现腹痛加剧、子宫体积变小和胎心音消失等，需急诊手术挽救母亲生命。由于该类患者结缔组织胶原纤维含量少，组织脆弱，经阴道分娩时易发生软产道裂伤，手术修补困难，出血难以控制，多数医生不赞成其自然分娩。文献报道，成功处理Ⅳ型EDS患者妊娠的经验包括：限制活动、32周后完全卧床休息，分娩前用1-去氨-8-D精氨酸加压素改善凝血功能，选择性剖宫产终止妊娠等^[9]。 2．妊娠期非产科并发症的处理：血管、内脏破裂也是Ⅳ型EDS孕妇常见的死亡原因。血管并发症包括：自发性血管破裂出血、动脉瘤破裂、动脉分层(夹层动脉瘤)等。自发性动脉破裂是引起Ⅳ型EDS患者猝死的主要原因，常发生在妊娠晚期^[10]。动脉破裂常发生于主动脉的主要分支，出血好发部位在胸腹腔和腹膜后大动脉，脑动脉或动脉瘤破裂^[11]、冠状动脉分层致心肌梗死或冠状动脉破裂致心包填塞致死^[12]的病例也有少量报道。出血部位决定了其临床表现。传统的血管造影会加重病情，应选择多普勒超声和磁共振血管摄影等非侵人性检查手段以助确诊。任何动脉破裂都是致命的，尽管组织脆弱、修补困难，仍需立刻外科手术处理。如果破裂出血流人一个有限空间，可能因受压迫而止血，这种情况下外科手术治疗是危险的，由于血管脆性大，血管手术的死亡率高达40％。因此，对Ⅳ型EDS患者行外科手术治疗应十分谨慎。抗凝治疗会增加挫伤和出血，也应小心应用。 Ⅳ型EDS患者妊娠时由于腹内压增高，还易发生胃肠道自发性穿孔。穿孔好发于乙状结肠与直肠。多数病例行肠修补无困难，但有文献报道，肠修补后穿孔复发率及术后并发症的发生率都很高^[13]，因此尽管大部分病人都很年轻，行永久性结肠造口术似乎更为明智。由于乙状结肠易发生破裂，因此可考虑切除结肠远端以减少复发危险。其他少见的内脏并发症包括：自发性脾破裂，肺出血及自发性血气胸，肝动脉、门静脉瘘，胆道、乙状结肠、膀胱憩室，蛛网膜下腔扩张，二尖瓣脱垂等，除脾破裂和致命性肺出血外，其他并发症多不直接引起死亡。综上所述，Ⅳ型EDS患者妊娠并发症发生率高且严重，发生后常常来不及诊断和处理即发生死亡。因此，疾病的早期诊断非常重要。若病史中有不能解释的胃肠和动脉破裂，特别是有家族史的患者，应怀疑该病并进行相关检查。对女性患者应建议避孕，一旦妊娠应视为高危妊娠，进行严密监护，发生急腹症时应高度怀疑动脉或内脏破裂，分娩要在设施完备的医院进行，以便出现问题及时处理。
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