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γ δ-T淋巴细胞与细菌感染

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-08-23 17:04:16

T淋巴细胞表面存在两种与CD3分子相关联的抗原受体，即α β和γ δ受体。证实γ δ-T淋巴细胞的存在经历了一个反向的研究过程。自10余年前克隆出了γ δ-T淋巴细胞受体链基因后，人们就在进行证实γ δ-T淋巴细胞功能的研究。最近人们发现，γ -T淋巴细胞比较特异，与α β-T淋巴细胞不同，它具有不同于免疫监督的特殊作用。有证据显示,γ δ-T淋巴细胞分泌的细胞因子影响上皮细胞的生长和修复，并且介导炎症反应，因此γ δ-T淋巴细胞是细菌病原体感染的屏障，并且炎症和损伤是γ δ-T淋巴细胞产生细胞因子和其他免疫调节因子的重要诱导因素［1］。γ δ-T淋巴细胞能产生生长因子和其他细胞因子，具有上皮修复和生长及调节炎症的功能，了解细菌感染时此类细胞因子的反应有利于了解γ δ-T淋巴细胞的功能和机体的防御状态。一、γ δ-T淋巴细胞的抗原识别 γ δ-T淋巴细胞可以识别那些不能激活α β-T淋巴细胞的非肽配体，它的激活具有遗传特异性，从而区别于α β-T淋巴细胞。γ δ-T淋巴细胞介导的特殊细胞免疫不需要抗原递呈而直接识别入侵病原体、新生物和受损细胞。γ δ-T淋巴细胞也可以识别热休克蛋白（HSP）和热休克蛋白的抗原肽。其识别抗原不需要复杂的配体，但可以象抗体一样结合于抗原的表面和表位［2，3］。越来越多的证据表明，单态性主要组织相容性复合体-Ib （MHC-Ib）蛋白和γ δ-T淋巴细胞在防御细菌感染中起着重要作用。许多MHC-Ib蛋白特异的提呈抗原和保存的微生物抗原可以通过相互作用被γ δ-T淋巴细胞识别，这种相互作用同α β-T淋巴细胞结合到MHC-I型和II型蛋白上显著不同［4］。γ δ-T淋巴细胞的显著特征是T淋巴细胞受体不同基因的时间和空间的限制性表达，这就使得其识别的抗原有限，具有组织特异性；或者识别的抗原为与细胞损伤或感染有关的自身抗原。这在γ δ上皮内T淋巴细胞表现尤为突出。在识别损伤上皮细胞时，γ δ上皮内T淋巴细胞可以引起和（或）增强局部免疫反应，此为一线防御的重要部分。二、γ δ-T淋巴细胞的活化 γ δ-T淋巴细胞仅占人外周血淋巴细胞的很少一部分，但在小肠上皮内淋巴细胞（IEL）可占10%～18%，在人大肠中其比例高达25%～37%，在支气管上皮和鼻黏膜上皮也有较多的分布，提示它们在黏膜免疫中起着重要作用。它参与上皮组织内的免疫监视，借以保持上皮细胞层的完整性并将机体内外环境分开，并且可以杀伤病毒等病原因子感染的上皮细胞和各种癌基因改变的转化上皮细胞，使它们不能通过基底膜而进入内环境。γ δ-T淋巴细胞被细菌成分活化已经被证实，革兰阴性菌包括大肠埃希杆菌和沙雷菌感染老鼠后可以引起γ δ-T淋巴细胞的强烈反应，然而胶原导致的关节炎和自身免疫性睾丸炎时，γ δ-T淋巴细胞也活化，这说明在没有细菌抗原存在的条件下发生炎症时，γ δ-T淋巴细胞也能活化。 Lahn等通过CD69的表达作为早期细胞激活的指标，观察大鼠和人细菌感染时早期T淋巴细胞活化的情况，结果发现肿瘤坏死因子α（TNFα）是早期激活物，并且肿瘤坏死因子-Rp75（TNF-Rp75）的表达水平越高，γ δ-T淋巴细胞对TNFα的反应就越强烈。已经有人证明TNFα诱导CD69的表达，并发现此为TNFα作用于CD69启动子上游区的基因所致。也有研究表明，γ δ-T淋巴细胞能增加TNFα的释放，从而形成精确的正反馈环路。TNFα引起的早期激活是短暂的，后续激活可能是通过白细胞介素-1（IL-1）途径或者脂多糖（LPS）直接激活。活化后可以产生多种细胞因子和细胞表面分子的表达。例如结核杆菌的抗原活化γ δ-T淋巴细胞后引起L-选择素的脱落，γ δ-T淋巴细胞进入静止状态，但聚集到感染部位后，即使没有抗原的刺激，也能表达L-选择素。因此它在细菌感染的免疫防御中起着重要作用。三、细菌感染后γ δ-T淋巴细胞产生的细胞因子细胞因子是指能够促进细胞生长和分化以及调节其功能的可溶性因子。自从Mosmann和Cofmann发现CD+4 T辅助细胞由于分泌不同的细胞因子而分为两个亚群，许多人就进行了大量的观察，那些能分泌淋巴毒素、干扰素γ（INFγ）、IL-2的 CD+4 T辅助细胞为Th1细胞，主要介导延迟型超敏反应；那些能分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13的CD+4 T辅助细胞为Th2细胞，Th细胞的不适当分化可以导致疾病慢性化或机体死亡。最近的观点认为，Th1和Th2细胞是Th细胞的两个极化群体，其主要细胞为Th0细胞。CD+4 T辅助细胞分化成不同的Th细胞亚群受细胞因子的影响。人γ δ-T淋巴细胞可分泌IL-2、IL-4、IL-5、INFγ、粒-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNFα及IL-10等细胞因子。其中IL-10参与对Th1 细胞的免疫调节。INFγ、 IL-12在清除单核细胞增多性李斯特菌感染时是非常重要的，在其首次感染后12h，由γ δ-T淋巴细胞产生的INFγ就可以被检测到。而再次感染后，由γ δ-T淋巴细胞产生的INFγ增加，并且持续3d的高分泌，与CD+4 T辅助细胞和CD+8 T辅助细胞等INFγ分泌细胞相一致。在INFγ最大分泌期间，γ δ-T淋巴细胞产生IL-10也出现相似的高峰。并且再次感染时，INFγ的分泌高峰也将延迟，γ δ-T淋巴细胞产生IL-10的变化与其平行。IL-10聚集在坏死组织的局部，可以失活已经活化的循环巨噬细胞，从而减少组织的损伤。由于IL-10抑制抗原递呈给α β-T淋巴细胞，而使INFγ的分泌减少。有人观察到IL-10缺乏的大鼠由于不可控制的炎症反应和对抗原的强烈的Th1细胞反应，发展成慢性小肠、结肠炎。由于INFγ的分泌增多和不适当表达可以导致严重的免疫损伤。因此能够分泌IL-10的γ δ-T淋巴细胞是免疫反应的调节因素和抑制因素。由于病原体感染或不可控制的免疫反应引起的组织损伤和（或）白细胞活化增加，TNFα和IL-1释放增加，最终导致γ δ-T淋巴细胞的活化，当感染消除和组织损伤减轻或白细胞活性下降时，γ δ-T淋巴细胞的活性下降，这说明病原体的清除和免疫相关病理存在着某种平衡。 Boismenu 等发现，皮肤和上皮内γ δ-T淋巴细胞能表达巨噬细胞抑制蛋白-1α和2β（MIP-1α和MIP-2β）、RANTES和淋巴毒素的mRNA，它们可以引起淋巴细胞尤其是T淋巴细胞的浸润，并发挥各自的生物学作用。从而说明上皮内γ δ-T淋巴细胞作为一线防御机制在炎症的恢复和调节中起着重要的作用。四、γ δ-T淋巴细胞产生的表皮生长因子肺上皮细胞的发育、生长、维持和修复依赖于生长因子，如角化细胞生长因子（KGF）和上皮细胞生长因子（EGF）。Boismenu和Havran发现，上皮内γ δ-T淋巴细胞在皮肤可以产生KGF，淋巴细胞产生KGF只局限于γ δ-T淋巴细胞。这说明一部分γ δ-T淋巴细胞不但具有免疫监督作用，而且与上皮的生长和修复有关。γ δ-T淋巴细胞在上皮内聚集，产生大量的可溶性分子，影响炎症和上皮的生长和修复，从而决定上皮对感染细胞损伤的反应。一部分γ δ-T淋巴细胞亚群在感染时控制组织的损伤，从而使免疫介导的损伤局限化。不同的γ δ-T淋巴细胞亚群其受体的基因表达区域不同，分别具有不同的免疫监测和调节的功能。虽然人体每天都要持续接触外界抗原，但并没有发生严重的排斥反应，这是由于对外界物质的抑制作用同过度损害达成了平衡，上皮内的大量的γ δ-T淋巴细胞起着重要的作用。五、γ δ-T淋巴细胞的调节功能 Fu 等观察到在单核细胞增多性李斯特菌二次感染大鼠后，γ δ-T淋巴细胞去除的大鼠在感染后的48h内出现大片的肝坏死而发生肝功能衰竭；而α β-T淋巴细胞去除的大鼠却无上述现象，这说明γ δ-T淋巴细胞在单核细胞增多性李斯特菌感染后机体控制炎症反应和防止肝损伤是必不可少的。有作者应用单核细胞增多性李斯特菌和利什曼原虫感染大鼠，发现IL-10主要是由脾中的γ δ-T淋巴细胞通过Th1反应产生，其产生高峰在INFγ产生高峰时或以后，并且INFγ产生高峰改变后，IL-10的产生高峰也同时改变。感染时INFγ的产生不但可以清除感染细胞，在控制感染方面起着重要作用，而且可以导致非感染组织的损伤。IL-12可以促进INFγ的作用，诱导INFγ的表达，同时INFγ也可以增强LPS对IL-12的诱生能力，这个过程发生在转录水平上；可能是对组织损伤的反应，γ δ-T淋巴细胞同时产生IL-10增加，以抗衡INFγ的产生，从而减轻组织的损伤。因此感染时最好是INFγ的产生足够清除感染细胞，同时机体又能保护正常非感染细胞免遭损伤。γ δ-T淋巴细胞对病原体和免疫介导的损伤的调控是通过调节免疫细胞的活性而实现的。现已经公认，γ δ-T淋巴细胞可以产生大量的可溶性因子，不但影响免疫反应，也影响上皮的生长和修复。但是关于γ δ-T淋巴细胞的复杂调节因子是如何保持和调节微环境的完整尚属未知。上皮内γ δ-T淋巴细胞的特定亚群调控炎症和上皮的生长和修复也未知。对于同一组织，γ δ-T淋巴细胞产生生长因子，促进上皮的生长和修复，同时也产生前炎症因子和化学趋化因子介导组织损伤，这可能是γ δ-T淋巴细胞对损伤的反应，使免疫介导的损伤减少。因此γ δ-T淋巴细胞在联系免疫介导的损伤和修复过程中具有重要的作用。六、γ δ-T淋巴细胞和α β-T淋巴细胞在抗感染中的关系尽管γ δ-T淋巴细胞在抗感染和免疫调节方面有其独特的作用，α β-T淋巴细胞在抗感染中的作用也是极其重要的，它们在抵抗细菌的原发和继发反应中起互补作用。应用单核细胞增多性李斯特菌初次感染大鼠，在去除α β-T淋巴细胞的大鼠的肝组织中，肝细胞内有大量细菌生长，而细胞外则较少，肉芽肿性病变常见，但局限而少中性粒细胞；而在去除γ δ-T淋巴细胞的大鼠的肝组织中，肝细胞内细菌较少，而细胞外则较多，肉芽肿性病变范围较宽而包含大量的中性粒细胞［22］。在单核细胞增多性李斯特菌初次感染大鼠时，γ δ-T淋巴细胞和α β-T淋巴细胞在早期保护作用中都是充分的，而在继发感染时，主要是由α β-T淋巴细胞所介导，同时也包括γ δ-T淋巴细胞［23］。Nomura等［24］在应用单核细胞增多性李斯特菌的有效成分静脉免疫大鼠前，用γ-T细胞受体单克隆抗体封闭γ δ-T细胞受体，结果发现α β-T淋巴细胞的保护作用降低，且影响的细胞为CD+8 T杀伤细胞，其对李斯特溶素O91-99的作用显著被抑制，而CD+4 T淋巴细胞的细胞因子的释放和细胞的增殖不受影响。因此γ δ-T淋巴细胞参与细胞内细菌感染的保护性免疫是通过刺激细菌抗原特异性CD+8 T杀伤细胞而建立的。深入研究α β-T淋巴细胞和γ δ-T淋巴细胞在抗感染中的互补作用，可以更深入了解机体的防御状态，同时为抗感染提供新思路。目前对γ δ-T淋巴细胞的功能了解仍尚少，其在感染时的功能变化了解也不多，深入研究其在抗感染和免疫调节中的作用，可能对阐明某些慢性感染和特异性感染的发病机制有所裨益。
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