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低剂量米非司酮用于紧急避孕的临床研究

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-09-07 22:12:19

[摘要] 目的评估10mg米非司酮在临床扩大研究中用于紧急避孕的效果和副反应。方法对全国18个省市中31个研究中心接收的，在120h之内仅有过1次无保护性生活的4945例妇女，应用10mg米非司酮。观察妊娠率、影响妊娠的危险性因素、服药副反应及服药后月经的情况等。结果4945例中28例失访。根据随访的4917例的资料分析，妊娠率为1.4％[95％可信限为1.1(低值)，1.8(高值)，下同]，预防妊娠的有效率为82.2％，(95％可信限为77.5，86.2)。在120h之内，随着时间的延迟，妊娠率无增加趋势。如在服药后再有无保护性生活，妊娠危险系数可增加11.1倍。年龄、体重指数、无保护性生活时的月经时相及生育史等因素，对妊娠危险性有影响。4917例妇女中，仅790例(16.1％)发生副反应且副反应较轻，恶心、呕吐为9.2％，其他副反应为0.7％-3.7％。服药后月经延迟7 d以上的妇女为6.5％。结论 10mg米非司酮用于紧急避孕是安全、有效的。 [关键词] 避孕；米非司酮；研究世界卫生组织(WHO)和我国的研究结果提示，米非司酮用于紧急避孕，剂量为10 mg是可行的^[1-3]。1998-2000年，我们曾在3052例妇女中进行了一项在无保护性生活后120h内应用米非司酮剂量为10 mg和25 mg的多中心随机、双盲的比较性研究。结果显示，米非司酮用于紧急避孕，10 mg与25 mg具有相同的妊娠率(1.1％)，均可预防85％-86％的非意愿妊娠。在副反应方面，两种剂量也无差异^[4]。根据以上结果，我们于2001-2002年，在全国18个省、市的31个研究中心，在更广泛的人群中进行临床扩大研究，以进一步证实在无保护性生活120h内，10mg米非司酮用于紧急避孕的效果，并分析影响妊娠危险性的因素；评占其副反应及服药后对月经的影响。资料与方法一、研究对象及选择标准本研究对象为200l-2002年，选自全国18个省、市，包括辽宁省、黑龙江省、吉林省、河北省、河南省、陕西省、山东省、江苏省、浙江省、湖北省、湖南省、广东省、四川省、云南省、贵州省及北京、上海、天津市的各研究中心(计划生育研究所、医院)的不同人群。由于18个省、市31个研究中心在选择研究对象时并非随机进行，人群样本没有严格的代表性，但也可反映不同地区人群的差别。在各研究中心要求紧急避孕的研究对象，必须符合以下接收和排除标准。 1．研究对象接收标准：(1)身体健康；(2)在无保护性生活后120h(5 d)内要求紧急避孕；(3)在本月经周期中仅有1次无保护性生活；(4)同意在服用米非司酮后不再有性生活，如果要进行性生活，必须采用屏障避孕法；(5)在详细了解本研究的目的、要求之后，自愿参加本研究，并签署知情同意书。 2．研究对象排除标准：(1)目前已妊娠，或怀疑妊娠，但未经妊娠试验证实；(2)在本月经周期曾服用过激素类避孕药；(3)米非司酮禁忌证者(如肾上腺病变，激素依赖性肿瘤等)；(4)如眼用米非司酮失败后希望继续妊娠者(因目前对服用米非司酮后是否对胎儿有影响尚无完整的资料证明，一般在服药失败后均劝其行人工流产)。二、研究对象的接收程序询问并记录每例研究对象的个人病史、月经周期和月经期、末次月经和预期下次月经来潮的日期、无保护性生活的日期和时间、本月经周期的避孕方法及要求紧急避孕的原因等。测量身高、体重，进行一般身体检查，测定人绒毛膜促性腺激素(hCG)。经上述接收程序后，在门诊当即给每例研究对象服用10mg米非司酮(1片)，记录服药的具体日期和时间。三、随诊程序每例研究对象均填写月经日记卡，记录阴道出血、点滴出血、服药副反应、是否有性生活等情况，如有性生活，记录是否采用避孕方法，并在预期月经7-10d内进行随诊。随诊时如仍无出血，则测定hCG(灵敏度为25 IU／L)。一般随诊至月经干净为止。如在预期月经14-17 d后仍无出血，且hCG为阴性，则可以停止随诊。如在第1次随诊时无出血，尿(或血)hCG测定为阴性，则预约1周后再次随诊。如hCG为阳性，则进行超声波检查，确诊妊娠后，估计孕周。四、资料统计与分析将31个研究中心分为东北、华北、华东、华南、西南及北京、上海、天津8个地区组，每一地区组由1个研究中心负责协调、监察、收集、总结该地区组各个研究中心的资料。本研究结束后，8个地区组的全部资料由协调研究中心(国家计划生育委员会科学技术研究所)资料管理组集中统计分析。服药结局的分析主要是服药效果。观察服药效果的内容及其计算：(1)粗妊娠率(即服药失败后所发生的妊娠百分率)，及其95％的可信限(CI)；(2)妊娠数与预期妊娠数(即按月经周期日可能发生妊娠的概率乘以在该日有无保护性生活的研究对象数)，月经周期日可能发生妊娠的概率，参考Tmssell等^[5]报道的方法及数值(即观察妊娠数/预期妊娠数)，并用Poisson分布计算95％CI。本研究分析妊娠危险性的影响因素，如年龄、体重指数、生育史、以往采用的避孕方法、无保护性生活发生时的月经时相等。五、统计学方法本研究采用logistic回归分析法，分析各研究中心此研究失败率的差异，及治疗延迟和服药后再次性生活对妊娠危险性的影响，并分析各项服药副反应的发生率和月经来潮时间的分布。结果一、研究对象及基本特点本研究31个研究中心共接收研究对象4945例，失访28例，最终结果分析4917例。4945例研究对象的年龄为(31±6)岁、体重为(55±7)kg、身高为(161±5)cm、体重指数为(21.2±2.6)、月经周期为(30±3)d、月经期天数为(5.1±1.2)d。4945例中，89.9％的研究对象有妊娠史，71.1％生育过至少1个孩子，73.5％有人工流产史。4282例研究对象曾采用避孕套(86.6％)、体外排精(23.9％)、杀精剂(8.7％)、紧急避孕(20.6％)，及其他效果不太理想的方法(11.8％)等避孕方法。4945例研究对象要求紧急避孕的原因为，在本月经周期中，有2868例(58.0％)研究对象在性生活时未采用任何避孕方法，1879例(38.0％)研究对象采用避孕套避孕失败，197例(4.0％)研究对象为采用其他方法避孕失败。二、服药效果 4917例中，69例妊娠，粗妊娠率(即避孕失败率)为1.4％[95％ CI为1.1(低值)，1.8(高值)，下同]。根据Tmssell等^[5]的妊娠概率计算，4917例如不经服药，其预期妊娠总数为387.5，而服药后实际妊娠数为69。因此，预防妊娠的有效率为82.2％(95％CI为77.5，86.2)。三、服药时间的延迟在本研究对象1次性生活后120 h中，服药时间如按每延迟12h为一时段分析，未见妊娠危险性随着时间的延迟而增加的趋势(P=0.234)。但如与12h内的妊娠率1.0％(95％CI为0.5，1.6)比较，25-48 h的妊娠率为1.8％(95％CI为1.1，2.7；相对危险度为1.9)，相对危险系数增加近1倍。不同服药时间的妊娠危险性比较，仅在12h与48 h间有差别，二者比较，差异有显著性(P<0.05)。四、服药后再次无保护性生活情况 4917例中，62例未能依照规定，而在服药后有性生活，且不采用避孕方法。这些研究对象的妊娠危险性与无性生活，或有性生活但采用屏障法避孕的研究对象比较，增加了12-13倍。无性生活研究对象的妊娠率为1.3％(95％CI为0.9，1.8)，有性生活而未采用避孕方法的研究对象的妊娠率为16.1％(95％CI为8.0，27.7)，相对危险系数为11.1(95％CI为6.3，19.6)。二者比较，差异有极显著性(P<0.01)。五、妊娠危险性的影响因素 1．年龄：年龄在30岁以下的研究对象的妊娠率为1.9％，而年龄在30岁以上者为0.9％。两者比较，差异有显著性(P<0.05)。 2．体重指数：根据体重指数分为3类，体重指数小于19为瘦型，体重指数20-24为正常，体重指数大于24为超重型。瘦型研究对象的妊娠危险度为2.4％；超重型研究对象为0.9％；正常研究对象为1.2％。三者比较，差异有显著性(P<0.05)。 3．妊娠率(活产)：无生育的研究对象的妊娠率为2.3％，有生育的研究对象为1.0％。二者比较，差异有极显著性(P<0.01)。 4．性生活发生的时间：根据排卵前后划分为卵泡期，排卵期和黄体期。无保护性生活发生在卵泡期、排卵期研究对象的妊娠率分别为1.7％和1.4％，发生在黄体期研究对象的妊娠率为0.7％。三者比较，差异有显著性(P<0.05)。根据以上因素，用不同的模式进行妊娠危险性多因素分析发现，年龄、体重指数、生育史、服药时间、服药后有无保护性生活为影响妊娠率的因素。最主要的因素是无保护性生活发生时的月经时相，服药后有性生活而又未采用任何避孕方法，及生育史对妊娠危险性的增加尤为明显。如以服药前无保护性生活发生在黄体期、服药后无性生活和有活产史研究对象的妊娠相对危险系数为1，则无活产史的研究对象服药后在卵泡期有性生活而无采用避孕者的妊娠相对危险系数为27.7(95％CI为3.9，127.7)。六、副反应 4917例研究对象中，仅有790例(16.1％)于服药后l周内发生副反应且程度较轻，最常见的症状为恶心、呕吐，约为9.2％，其他症状为0.7％-3.7％。月经改变仅见于少数研究对象。3496例中，201例(4.1％)月经比预期提前7 d，310例(6.3％)月经比预期延迟7d以上，2985例(60.7％)在预期月经(3 d内恢复月经。月经期天数无改变。本研究的目的是在广泛人群中证实10mg米非司酮用于紧急避孕的安全、有效性。研究结果显示，妊娠率为1.4％(69／4917)(95％CI为1.1，1.8)。与以往服用10 mg米非司酮的妊娠率(1.1％，17／1491)[4]比较，差异无显著性(X²=0.598，P>0.05)。本研究31个研究中心，有些研究中心的妊娠率较高，如北京(3.0％)、上海(2.2％)。根据不同因素对妊娠危险性的分析，这些地区流动人口较多，妊娠率高的主要因素可能是妇女年龄小、性生活频繁、无避孕措施、服药后仍有性生活等。以往的研究发现，无保护性生活后48-72h与12-24h服药比较，妊娠危险度增加^[1，4]。但在本研究中，妊娠危险度未随服药的延迟而有增加的趋势。但服药后再有无保护性生活，则可使妊娠危险度增加11倍之多。此结果与以往的研究结果相似。本研究结果提示，紧急避孕药只能对已发生的1次无保护性生活起到作用，且药物的避孕效果也不是100％，应强调，在服药后至月经恢复前，不应再有无保护性生活。本研究在分析各种因素对妊娠危险性的影响时，不论是单因素或多因素的综合分析发现，服药后有性生活而无采用避孕方法、在卵泡期有性生活、无活产史等，对妊娠危险性影响最大。年龄和体重指数是综合的影响。年轻人群中多数为未婚，且性生活频繁。在月经周期的卵泡期或排卵前有性生活更易妊娠是显然的。本研究中，虽然体重指数低，或瘦性研究对象的妊娠危险度较高，但单纯体重指数的因素并不能说明问题，因为在多因素综合分析时，体重指数的因素并不突出。根据多因素分析的结果，北京、上海地区妊娠率较高，针对上述多种因素，应加强对这些人群进行避孕和紧急避孕知识的宣传及教育。本研究的结果显示，剂量为10mg的米非司酮用于紧急避孕是可行的，可以预防85％以上的非意愿妊娠，是一种安全、有效的补救方法。但不能预防服药后至月经恢复前再次无保护性生活所致的妊娠。同时也必须强调，紧急避孕是一种临时性的补救方法，不能替代常规的避孕方法。
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