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米非司酮配伍米索前列醇行药物流产的安全性评价

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-08-02 20:37:32

[摘要] 目的评价米非司酮配伍米索前列醇行药物流产的安全性。方法检索国内外9个医学数据库及9种中文期刊。采用循证医学的方法对收集有关药物流产安全性研究的文献，进行质量评价和数据提取；对数据不能合并进行分析时，则行定性系统评价。结果共收集、纳入文献101篇，病例1364例。其中为药物严重不良反应115例(8.43％)，包括药物过敏性和失血性休克、药物中毒性心律失常、抽搐及胎儿畸形等；一般不良反应1015例(74.41％)，包括异常出血和轻、中度过敏反应等。系统评价提示，药物流产后出血量过多、腹痛、发热和眩晕的发生率比手术流产高，相对危险度(RR)及95％可信限(CI)范围分别为3.27，1.14-9.38;1.63，1.14-2.34；1.58，1.03-2.44；和1.36，1.06-1.75。药物流产后的出血时间比手术流产长，加权均数差(WMD)为6.49，95％CI为6.08-7.80。药物流产有并发症者177例(12.98％)，包括滋养细胞疾病、宫腔粘连和继发不孕。为异位妊娠而误用药物流产者57例(4.18％)。结论药物流产的严重不良反应发生率较低，不影响药物流产的临床应用，但需要健全监测药物流产不良反应的制度；减少药物流产后出血，是需要进一步研究的课题。 [关键词] 米非司酮；米索前列醇；流产，人工；证据医学；药物副反应报告系统世界卫生组织(WHO)1997年报告，全世界每年约有5300万妇女因非计划妊娠而要求人工终止妊娠，其中约1／3因不安全流产而致5-10万妇女发生不应有的死亡^[1]。因此，不安全流产已是全世界关注的公共健康问题。人工流产包括手术流产和药物流产。米非司酮配伍米索前列醇是目前应用最广泛的流产药物，但尚无有关流产药物安全性系统评价的资料或报道。本研究旨在用循证医学的方法，评价药物流产的安全性，为医生的临床决策和患者对人工终止妊娠方式的选择，提供依据。资料与方法一、临床资料的收集方法本研究的临床资料来源于国内外数据库和中文期刊。国内外数据库经计算机检索，资料年限为1979-2002年，国内外数据库有中国生物医学文献数据库、中国学术期刊网专题全文数据库、中国医学学术会议论文数据库、中国生物医学期刊文献数据库、中文科技期刊全文数据库、Cochrane图书馆、荷兰医学文摘数据库、美国医学索引和WHO生殖健康图书馆，共9个。手工检索1979-2002年《中华妇产科杂志》、《生殖与避孕》、《生殖医学杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《现代妇产科进展》、《实用妇产科杂志》、《国外医学妇产科学分册》、《国外医学计划生育分册》、《中国计划生育杂志》等9种中文期刊。二、文献纳人及排除标准经计算机及手工检索的文献，应符合以下纳入标准：(1)有关米非司酮及米索前列醇药物流产的系统评价(SR)；(2)随机对照试验(RCT)；(3)临床对照试验(CCT)；(4)严重不良反应的系列病例和个案分析。排除标准为，排除有关米非司酮及米索前列醇药物流产的基础研究。三、文献质量评价、资料提取和分析系统评价的质量评价参考QUOROM标准^[2]；随机对照试验-临床对照试验采用Jadad记分法^[3]和随机隐藏进行评价；数据不能合并者，则进行定性系统评价；统计分析采用Revman4.1软件。文献质量评价、资料提取和分析由两位经培训合格的研究人员单独进行，如有不同意见，须经2人讨论解决。结果一、纳入文献概述经计算机及手工检索，符合纳入标准的文献共101篇，1364例病例。其中计算机检索97篇，手工检索22篇，计算机检索与手工检索相同的文献共18篇，不重复纳入。101篇文献中，5篇为米非司酮及米索前列醇药物流产与手术流产比较的临床对照试验，其余为系列病例或个案。二、与米非司酮有关的临床不良反应应用米非司酮后发生严重不良反应4例，如严重心律失常、肢体抽搐、眼外肌麻痹且遗留视力下降后遗症和精神狂躁等各1例。2h内发生过敏性休克1例。轻、中度过敏性反应13例，其中3例停药并改为手术流产，10例对症处理后继续行药物流产。有关报道米非司酮对胎儿心肌组织损害研究的文献1篇^[4]；对孕妇姐妹染色体交换影响的研究文献4篇，包括对妇女rRNA活性基因的影响及对胎盘绒毛组织学和染色体改变的研究。三、与米索前列醇有关的临床不良反应过敏性休克是应用米索前列醇后发生的最严重的不良反应，共14例，发生时间最长60 min，最短1min，平均18.5 min。不协调宫缩致宫颈裂伤后发生失血性休克1例。疼痛性休克4例。严重不良反应有急性胃出血l例，高热3例。过敏致癫痫2例。轻、中度过敏反应16例。新生儿畸形^[5]54例。四、米非司酮与米索前列醇序贯应用的不良反应文献报告的1364例中，药物流产后阴道异常出血924例，其中失血性休克27例，重度休克濒死1例；宫腔内积血伴失血性休克2例；出血过多(超过月经量l倍)702例(75.97％，702／924)；阴道出血淋漓不尽(流产后出血超过2周)193例(20.89％，193／924)，出血时间最短23d，最长74d，平均44d；出血中妊娠物残留85l例(92.10％，851／924)。异位妊娠误用药物流产后发生破裂出血57例(2例发生失血性休克濒死)，其中发生在基层医院7例(12.28％，7／57)、发生在私人诊所6例(10.53％，6／57)，孕妇自己购买药物33例(57.89％，33／57)，57例均因失血性休克而行剖腹探查术及患侧输卵管切除术。药物流产后发生滋养细胞疾病12例，其中药物流产后再次妊娠为葡萄胎2例。药物流产后发现卵巢囊性增大42例，发生率为3.08％^[6]]，其中卵巢直径超过5 cm者22例(53.66％，22／41)。药物流产后发生不孕158例，其中输卵管梗阻性59例(37.34％，59／158)。药物流产后未清宫发生宫腔粘连7例。有关比较药物流产与手术流产后不良反应发生率的临床对照试验的文献5篇。一、严重不良反应 1．致死性不良反应：包括过敏性休克和失血性休克。米非司酮致过敏性休克较为罕见，本研究仅为1例；米索前列醇致过敏性休克为14例，但发生率仅为0.06％^[7]，再次用药时还可发生过敏性休克。失血性休克常在淋漓出血时突发，0.1％的患者需要输血^[8]。药物流产必须在有抢救条件的医院(或机构)进行。医务人员询问病史、患者详细交待情况和及时就诊，可避免死亡。 2．罕见的不良反应：严重药物(中毒)性心律失常，卵巢囊性增大，药物致长时间肢体抽搐、眼外肌麻痹及视力下降的后遗症、发笑性癫痫、精神狂躁、急性胃出血、过敏诱发癫痫和高热等，均可能是药物的特异性反应。一旦发生，要想到米非司酮及(或)米索前列醇引起的可能，及时停药并采取相应措施，可以避免给患者带来更大的危害，且随诊非常重要。 3．药物的致畸作用：米非司酮可造成胎儿心脏的损害^[4]，其抗糖皮质激素作用可减少新生儿肺表面活性物质引起肺不成熟^[9]，且米索前列醇则可致胎儿畸形^[5]。故已服流产药物者不能随意继续妊娠。米非司酮和米索前列醇对孕妇的染色体是否有害，需要进一步论证。二、一般不良反应 1．流产后异常出血：表现为出血量多和出血时间过长。异常出血的可能原因有妊娠物残留，子宫内膜修复障碍；子宫收缩乏力及继发感染，流产药物对纤溶系统的影响。如何减少出血量和缩短出血时间，是药物流产需进一步研究的课题。 2．轻、中度过敏性反应：流产药能引起相当一部分患者发生轻、中度过敏性反应。表现为皮肤瘙痒、皮疹，经处理后一般无皮肤色素沉着等后遗症。目前，对发生轻、中度过敏性反应后，是否继续行药物流产的问题，尚无统一观点。 3．胃肠道及发热、头痛等不良反应：药物流产后发生的腹痛、发热和眩晕的发生率较高。腹痛和眩晕的判断是根据患者的感觉，可能存在检查、测定的偏倚。这些都是一过性症状，不需要临床处理，不影响药物流产的临床应用。三、药物流产的并发症 1．滋养细胞疾病：药物流产与其他流产一样，可能发生恶性葡萄胎或绒毛膜癌等滋养细胞疾病。文献中报告了1例恶性滋养细胞肿瘤患者，曾3次清宫均未送病理检查而延误了诊治^[10]。对药物流产后阴道流血淋漓的患者，应及时清宫且应常规送病理检查。 2．宫腔粘连及输卵管梗阻性不孕：部分药物流产患者虽未行清宫等手术，仍发生宫腔粘连，其可能原因是妊娠组织残留、阴道流血伴感染后组织机化形成粘连，故药物流产后应定期随诊，了解月经恢复情况非常重要。药物流产后继发输卵管梗阻性不孕的原因较复杂，可能与药物流产后出血时间过长或伴感染及药物流产中子宫收缩血液逆流等有关，而与药物流产本身无关。应加强安全、科学行药物流产的程序、有关知识的普及和宣传，尤其应加强对未生育妇女的宣传。 3．异位妊娠者误用药物流产：异位妊娠者误用药物流产，是值得高度重视的问题。有关研究结果显示，68.4％的误用，是由于孕妇自己购买药物或到私人诊所行药物流产而引起的。异位妊娠误用药物流产的结果，是草率服药后发生腹腔内出血、失血性休克而行剖腹探查及患侧输卵管切除术。避免异位妊娠误用药物流产的措施，一是医生应加强责任心，用药前应首先确诊孕妇为官腔内妊娠，方可应用药物流产；二是加强药物流产的管理和宣传，杜绝孕妇自己购买流产药物；三是加强药物流产后的随诊。关于药物流产安全性的研究，受伦理范畴的限制，不可能设计随机对照试验。不良反应的发生原因只能从临床过程中分析、推断。因此，关于开展药物流产安全性的研究有一定局限性。由于无法得到药物流产的总数，因此无法准确计算严重不良反应的发生率。以我国过去十年来至少实施了1500万例药物流产例数的估计，其发生率很低，不影响药物流产的临床应用^[11]。但药物流产客观存在的严重不良反应，使药物流产安全性的问题应得到足够的重视。药物流产后出血时间过长和失血量过多仍是药物流产急需解决的问题。失血性休克和异位妊娠休克的发生与药物流产的管理不力有关。因此，规范管理，尤其是药物销售渠道的管理非常重要^[12]。为了更好地全面评价药物流产，应健全药物流产严重不良反应的监测制度，保证育龄期妇女的健康。
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