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MMP-9、Cath-D阳性与胃癌生物学行为相关性

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-09-01 23:04:15

[摘要] 目的：探讨MMP-9和Cath-D阳性与胃癌生物学行为的关系。方法：采用免疫组化S-P法，检测MMP-9和Cath-D在128例原发性胃癌的阳性率。结果：128例胃癌组织中MMP-9和Cath-D阳性表达与胃癌生长方式、浸润深度、TNM分期、淋巴结转移密切相关(P<0.05)；弥漫型胃癌MMP-9阳性率明显高于肠型胃癌(P<0.01)；MMP-9和Cath-D阳性的胃癌患者五年生存率较阴性者低(P<0.05)；两者在胃癌中阳性呈正相关，MMP-9(-)／Cath-D(-)组发生淋巴结转移和浆膜浸润的比率均明显低于MMP-9(+)／Cath-D(+)组、MMP-9(+)／Cath-D(-)组和MMP-9(-)／Cath-D(+)组(P<0.05)。结论：MMP-9和Cath-D与胃癌的生长、浸润、转移及预后均有密切关系，同时进行MMP-9和Cath-D免疫组化检测对于评估胃癌的预后有意义。 [关键词] 胃癌；免疫组化；MMP-9；Cath-D；浸润转移侵袭与转移是胃癌的重要生物学行为之一，肿瘤细胞必须具备降解细胞外基质的能力，才能向周围组织浸润，并侵入血管、淋巴管而向远处转移。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)和组织蛋白酶-D(Cathepsin-D，Cath-D)均具有较强的细胞外基质成分降解作用。因此，MMP-9和Cathh-D在癌侵袭和转移中的作用备受关注。本实验对128例胃癌患者应用免疫组化S-P法进行研究，探讨MMP-9、Cath-D阳性与胃癌浸润、转移的关系。材料和方法临床资料选取莆田学院附属医院病理科1992年1月-1996年12月期间随访资料完整的原发性胃癌手术切除标本的存档蜡块128例，其中男91例，女37例，男：女为2.46：1，年龄38-78岁，中位年龄58岁。将全部病例的临床资料，按新编常见恶性肿瘤诊治规范^[1]进行病理检查并归类。生长方式：膨胀型55例，浸润型73例。组织学类型：乳头状腺癌7例，管状腺癌40例，低分化腺癌44例，印戒细胞癌5例，粘液腺癌32例；浸润深度：T1浸润至粘膜或粘膜下23例，T2浸润至肌层或浆膜下42例，T3穿透浆膜层45例，T4侵及邻近脏器18例；淋巴结转移情况：N0 40例，N1 65例，N2 23例。远处转移13例，无转移115例；TNM分期：Ⅰ期2 6例，Ⅱ期24例，Ⅲ期58例，Ⅳ期20例；Lauren分型：肠型胃癌72例，弥漫型胃癌56例。另选取上述胃癌根治术标本的切缘正常胃组织26例，所有患者术前未经过任何抗癌治疗。二试剂实验用鼠抗人MMP-9单克隆抗体、兔抗人Cath-D多克隆抗体和SP免疫组化试剂盒购自福州迈新生物技术开发公司，由美国Maxim公司生产，以上试剂均为即用型。三染色方法高温修复(柠檬酸)抗原，Cath-D用胰酶消化预处理。采用链菌素生物素-过氧化物酶法(SP法)。HE染色按常规方法进行，组化染色按S-P试剂盒提供的说明书进行。每例分别标记，MMP-9和Cath-D，DAB显色。以PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照，用已知阳性组织切片作阳性对照。四判断标准 MMP-9和Cath-D均以细胞质内出现棕黄色颗粒为阳性，阳性细胞数≥25％为(+)，阳性细胞数<25％为(-)。五统计处理采用X²检验及Fisher's精确检验。结果一正常组织和癌组织中MMP-9、Cath-D表达 MMP-9和Cath-D在癌旁或切端正常组织的胃粘膜上皮有的呈散在弱阳性，在胃癌组织多呈强阳性，MMP-9和Cath-D阳性率分别为64.1％(82／128)、82.0％(105／128)。MMP-9阳性染色主要见于癌细胞胞质，多位于癌巢周边基质。Cath-D主要着染于癌细胞胞质，强阳性染色的癌细胞多位于浸润前缘，在胃癌组织和间质内阳性细胞呈聚集或散在分布。二 MMP-9表达与胃痛临床病理学特征 MMP-9阳性与患者性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型及是否远处转移未见明显关系，而与肿瘤生长方式、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期等有关。胃癌浸润至肌层或浆膜下者MMP-9阳性率61.9％明显高于胃癌仅限于粘膜及粘膜下层者39.1％(P<0.05)，却与胃癌穿透浆膜层(73.3％)及侵及邻近脏器(77.8％)差异不显著(P>0.05)；MMP-9阳性随着淋巴结转移站次的提高及TNM分期增加呈递增趋势，呈正相关(P<0.05)；弥漫型胃癌MMP-9阳性率明显高于肠型胃癌(P<0.01)。三 Cath-D阳性与胃癌临床病理学特征在胃癌组织中Cath-D阳性与患者性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型及远处转移无关，而与肿瘤生长方式、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期等有密切关(P<0.05)。四 MMP-9和Cath-D表达与胃癌预后的关系 MMP-9阳性者五年生存率(32.6％)显著低于MMP-9阴性者(69.5％)(P<0.05)；Cath-D阳性者五年生存率(40.6％)显著低于Cath-D阴性者(72.5％)(P<0.05)。五胃癌中MMP-9和Cath-D共同阳性与胃癌浸润转移的关系 128例胃癌患者，82例MMP-9阳性中Cath-D阳性者占67例(81.7％)，46例MMP-9阴性中Cath-D阳性者占29(63.0％)，表明MMP-9阳性者Cath-D的阳性率明显高于MMP-9阴性者(P<0.05)。MMP-9(-)／Cath-D(-)组发生淋巴结转移和浆膜浸润的比率均明显低于MMP-9(+)／Cath-D(+)组、MMP-9(+)／Cath-D(-)组和MMP-9(-)／Cath-D(+)组(P<0.05)。讨论肿瘤细胞对细胞外间质(extracellar matrix，ECM)成份及其基底膜的降解是肿瘤浸润转移的关键，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是人体内降解ECM的主要酶类，参与肿瘤演进等众多生理和病理过程^[2]。MMP-9作为MMPs家庭重要成员，具有广泛的酶底物特性，是降解基底膜成分Ⅳ型胶原的主要酶^[3]。有报道胃癌、直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤中，MMP-9均有高阳性率，并与癌转移密切相关^[4]。本实验研究结果显示，胃癌组织中MMP-9阳性率为64.1％，与Murray等^[5]的结果相近。本研究还显示MMP-9阳性与患者性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型无关，而与肿瘤生长方式、浸润深度、淋巴结转移程度和TNM分期呈正相关，说明MMP-9在胃癌发生发展过程中起重要作用，MMP-9蛋白免疫组化阳性可作为胃癌浸润转移的重要分子标志。弥漫型胃癌MMP-9阳性率明显高于肠型胃癌，表明分化差的癌细胞具有更高的MMP-9阳性率，因而具有更强的浸润能力。Sier等^[6]应用定量酶谱分析的方法研究发现，肿瘤组织中MMP-9的表达和活化与患者的不良预后有关，可作为独立判断胃癌患者预后的指标。本实验研究结果，MMP-9阳性者五年生存率明显低于MMP-9阴性者。 Cath-D是一种蛋白水解酶，能溶解ECM、基底膜和结缔组织。有研究表明Cath-D主要通过刺激细胞生长，溶解ECM、基底膜和结缔组织，为肿瘤浸润、扩散、转移创造条件。Cath-D在乳腺癌中研究较多，结果发现间质细胞Cath-D阳性与乳腺癌的侵袭、转移有关^[7]。本实验128例胃癌中105例(82.0％)Cath-D阳性，Cath-D的阳性率随着胃癌浸润深度和淋巴结转移站次、TNM分期增加而升高，这提示肿瘤细胞浸润浅时Cath-D蛋白呈阳性率低，浸润程度加深后Cath-D的阳性率增加，其转移率亦增强，这与国外文献报道^[8-11]的结果一致。Cath-D阳性者五年生存率明显低于Cath-D表达阴性者。由此可见，Cath-D有望成为胃癌转移复发的检测指标。本研究还发现，MMP-9和Cath-D在胃癌细胞上的表达呈正相关，即MMP-9阳性率越高，Cath-D阳性率亦高，且MMP-9(-)／Cath-D(-)组发生淋巴结转移和浆膜浸润的机会显著低于其他任何组，从而可以推测MMP-9与Cath-D在胃癌浸润转移过程中存在相互关联、共同作用。故联合检测MMP-9和Cath-D，在判断肿瘤生物学行为及预后方面有更大的意义。
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