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环丙沙星临床应用进展

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2003-11-05 10:32:59

天津市河东区盘山医院、天津市中央药业有限公司药物研究所环丙沙星与其它喹诺酮类药物疗效显著，应用广泛，具有较高的安全性，但使用时应注意监控其不良反应的发生。笔者对环丙沙星药物在国外、国内发表的研究资料进行归纳总结如下。1 喹诺酮类及其代表药物环丙沙星的市场和临床使用情况喹诺酮类药物是近十几年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便等诸多特点，与其它常用抗菌药无交叉耐药性，合成方法简单且疗效价格比高，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。喹诺酮类药物在国际市场上增长速度迅猛，1988年全球喹诺酮类药物销售额仅为1.04亿美元，1996年上升到10亿美元，目前已升到60亿美元［1］，令业内人士刮目相看。喹诺酮类药物的急剧增长，一度改变了抗感染药物的市场结构。我国14城市2001年上半年样本医院的统计数据显示:抗感染药占购药总额的29.54%，其中喹诺酮类药物占抗感染药总额的14.89%，位居第三位，居前两位的头孢类和青霉素类下降趋势明显，而喹诺酮类的增势强劲，逼近青霉素类药品的份额。喹诺酮类药物是当前抗感染药的研发热点之一，国内销售额领先的是第二代喹诺酮类药物左旋氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。2 环丙沙星的结构与基本性质2.1 理化性质环丙沙星，白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦，对湿、热、光稳定，溶于水，其盐酸盐化合物供口服，乳酸盐供静脉用［2］。结构式为: 化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-氧-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸盐酸盐，1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-oxo-7-（1-pipenquinolinecarboxylic acid hydrocloride）。分子式C 17 H 18 FN 3 O 3 ，分子量331.35，熔点318～320℃ ［3］。2.2 作用机制与抗菌活性环丙沙星与其它喹诺酮类药物一样，其抗菌作用的机制是抑制细菌DNA回旋酶。该酶以ATP为能源，使闭环的DNA反向扭曲成超螺旋形结构及将DNA链中的片断解开后再互锁连成环式DNA。环丙沙星能专一性地作用于DNA回旋酶的A亚基，从而影响DNA回旋酶的再连接功能。当环丙沙星抑制该酶活性时，将阻止DNA复制、染色体分离、转录及其它功能，最终导致破坏DNA、达到杀菌目的。药物抑制不同种类微生物所需的浓度取决于药物渗入外膜的能力和与细菌DNA回旋酶的亲合力。由于几乎所有的微生物内都有DNA回旋酶，因此环丙沙星的抗菌谱很广［4］。由于环丙沙星临床应用广泛且时间较长，其细菌耐药性研究较多。细菌对DNA回旋酶抑制剂产生耐药至少有两种不同的机制:（1）降低细菌回旋酶亚单位与药物的亲和力。（2）细胞外壁或胞浆膜改变，降低细胞的通透性。李珊山等人［5～7］进行了淋球菌对环丙沙星的耐药性及耐药机制的研究，结果表明，淋球菌对喹诺酮耐药性的产生主要与gyrA基因点突变有关。而gyrA基因点突变，尤其是Ser-91和Asp-95密码子（相当于大肠杆菌的Ser-83和Asp-87）的改变与淋球菌对喹诺酮敏感性降低密切相关。2.3 药理毒理作用动物实验表明，其半数致死量（LD 50 ）:小鼠口服为>5000mg/kg，大鼠为>2000mg/kg;小鼠静脉注射为>275mg/kg（雄），>258mg/kg（雌）;大鼠静脉注射为>300mg/kg（雄），>325mg/kg（雌）;小鼠及大鼠皮下注射均>1000mg/kg。在动物实验中未见致畸性;由于动物实验中发现环丙沙星对幼小动物有软骨毒性，所以儿童应用应慎重;未见其对动物的致突变或致癌作用;一些喹诺酮类药物在动物实验中发现具有眼及耳毒性，但环丙沙星未见上述反应。2.4 药物动力学环丙沙星空腹口服后吸收迅速，生物利用度约为49%～70%，食物的存在可使吸收延迟;口服250mg、500mg、750mg后平均血药浓度于1～2h内到达，分别为1.2～1.4mg/L、2.4～2.6mg/L、3.4～4.3mg/L。吸收后广泛分布于各组织和体液中，在组织中的浓度常超过血药浓度，在脑脊液中的浓度为血药浓度的30%以上;分布容积为2～3L/kg，蛋白结合率为20%～40%，血中T 1/2 约4h，肾功能减退时稍有延长（6h）。口服给药后24h内以原形经肾排出给药量的40%～50%（主要为肾小管分泌），静脉给药后排出药量的50%～70%，以代谢物形式（仍具活力，但较弱）排出约15%;经胆汁及粪便于5日内排出给药量的20%～35%，虽经胆汁排出者仅为少量，但胆汁中浓度仍可达到血药浓度的10倍以上。口服250mg后初2h尿中浓度可超过200mg/L ［8］。张菁等人［9］也进行了环丙沙星的临床药物动力学研究。2.5 临床新应用经过多年的临床应用，环丙沙星已被证明安全且有效，2000年统计表明其已被开处方超过2.5亿次，获准用于14种不同的感染，包括呼吸道和泌尿道感染。于锋等［10］通过试验证明了环丙沙星具有相当大的安全范围。2.5.1 炭疽热因为环丙沙星的体外实验、动物实验结果以及人体内的血药浓度水平能够达到要求，FDA于2000年8月31日通过加快审批程序批准环丙沙星用于预防吸入性炭疽（暴露后）。吸入性炭疽通常是致命的。为了保证环丙沙星起到有效的治疗作用，应在患者暴露于炭疽后并在症状出现前尽快服用，并持续60天的时间。尽管青霉素和多西环素也被FDA批准用于治疗炭疽，但它们未被专一的用于吸入性炭疽（暴露后）。2.5.2 急性肾盂肾炎肾盂肾炎是妇女常见的泌尿道感染性疾病，但其理想抗菌治疗方案及疗程尚不清楚。为比较上述两种疗法治疗急性肾盂肾炎的效果与安全性，Talan等对25个中心的门诊病人进行了随机双盲对照试验。结果显示，环丙沙星组和Tmp-SMZ组的细菌培养阴性率分别为99%（112/113例）和89%（90/101例），P=0.004。临床治愈率分别为96%（109/113例）和83%（92/111例），P=0.02。全部患者中90%为大肠杆菌感染，其对Tmp-SMZ的抗药性为18%，而对环丙沙星的抗药性为0（P1%）的副反应为:恶心、腹泻、呕吐、腹痛/腹部不适、头痛、潮红等。苏永庆等人［15］则指出在所有的不良反应中对过敏反应，肾脏的毒性反应等应给予高度重视。3 结论与展望3.1 临床应用剂型研究进展环丙沙星应用广泛，疗效显著，其临床使用的剂型较多。我国现在已批准临床研究或生产应用的盐酸环丙沙星的剂型主要有片剂、胶囊、栓剂、滴眼液、乳膏、软膏、颗粒剂、注射剂、滴耳液、阴道泡腾片、缓释微粒（眼用）、植入株等。根据翁德新等人的综述，尚有膜剂、凝胶剂、滴丸、喷雾剂等剂型可以开发来满足临床上不同类型的需要［16］。环丙沙星的新型给药系统［17］也在研究中，主要有:（1）包合物及用包合物制成的药质体（incluˉsion complexes，complexes loaded miosome），将环丙沙星经β环糊精保护后，以分子形式被吸收，可避开口服给药的首过效应:进一步将环丙沙星的包合物与胆固醇及一些表面活性剂制成药质体后，既可使环丙沙星具有缓慢释放的特点，又可增加肠道对环丙沙星的吸收。（2）纳米囊（nanocapsules），理论上可将环丙沙星载入到其不易进入的细胞内部，来增强其对细胞内感染的治疗作用。但其临床中的实际作用尚需进一步的研究。（3）脂质体（liposomes），具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活抗体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾等组织中浓集，从而提高药物的治疗指数。环丙沙星的药效学研究结果表明它可以制成缓释制剂来减少患者的服用次数，提高病人的依从性。由于环丙沙星主要在胃肠道上段吸收，所以印度的Ranbaxy公司以环丙沙星为主药，开发了胃漂浮型缓释片，并已在1999年将此剂型授让给了拜耳（Bayer）制药，只保留了在印度本土和其它个别市场的销售权。该产品采用1日1次，用药3天的给药方案，用于治疗尿路感染。Bayer公司称，仅在美国，每年就有几百万人次因尿道感染就医，20%以上的妇女在其一生中就经历多次无并发症的尿路感染。目前该产品已完成了Ⅲ期临床，正在向FDA申请上市。印度的DepoMed公司也在进行环丙沙星GR（TM）的研究工作，正在开展Ⅱ期临床实验。该产品的适应证是尿路感染。该公司的胃滞留（GR）体系是申请专利保护的一种口服药传输技术，与产气型胃漂浮制剂不同，它属于凝胶型膨胀系统。正常的生理过程中，胃能够保留体积较大的物质，并对这些物质进行进一步的消化。此种胃滞留系统摄入体内后，GR体系会在胃中发生膨胀，并会滞留胃中数小时，同时按一定的控制速率在肠道上端的吸收点释放它所结合的药物。在首选的吸收点控制性地释放药物能够使药物在体内的传输达到最优化。并且使药物疗效达到最大化。完成药物的传输后，GR系统会彻底在体内溶解，并通过肠道安全地排出体外。该产品目前正在进行Ⅱ期临床实验。3.2 未来用药竞争中的优势和劣势环丙沙星具有较高的疗效价格比，郭代红等调查了本院1998年12月住院患者中预防手术感染最常用的6种药物:头孢唑啉、头孢曲松、舒巴坦、头孢哌酮、环丙沙星、氧氟沙星。对390份病例进行了回顾性的成本—效果分析，结果在所调查的6种用药方案中，氧氟沙星是预防感染的最佳用药选择，其次为环丙沙星［18］。由于环丙沙星的临床应用时间较长，可有效地对不良反应进行监控;而且其研究的剂型较多，可满足临床各种需要，所以尽管面临着更新更有效的抗菌药物的挑战，环丙沙星在临床应用中仍会占有很重要的地位
信息来源：健康网


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