1987年,笔者曾在河北医学院学报8卷255页介绍过肝素-血小板减少-血栓形成综合征,引起了重视。十余年来,有关肝素相关性血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的发病机制、临床及治疗有不少进展。临床上应用未分段肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)日益广泛,促使笔者综合近年有关文献再次介绍,引起对HIT的进一步重视。
1 发生率
应用UFH或LMWH均可发生HIT。Warkentin等332例用UFH者9例有肝素依赖性IgG抗体和血小板减少,HIT发生率为2.7%,其中7例有深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT),1例有肠系膜动脉血栓形成;而333例用LMWH者无1例有血小板减少。检测肝素依赖性抗体用UFH者205例,16例(7.8%)阳性,而182例用LMWH者仅4例(2.2%)阳性。也有用UFH后产生抗肝素/血小板4因子(H/PF4)复合物抗体者17%,用LMWH者则为8%。故LMWH引致抗体者少,HIT发生亦少。Aster发现用UFH约5%～10%,患者血小板可9/L,有一部分发生血栓。综合文献HIT发生率约0.3%～5%,有血栓形成者为10%～20%,35%,甚可高达88%。HIT有血栓形成者病死率约30%。牛肝素比猪肝素更易引起HIT。用UFH产生的肝素依赖性抗体80%与LMWH有交叉反应。 一般用肝素5d后产生抗体,常为IgG,也可为IgM、IgA,甚可IgA/IgM,而LMWH所致的抗体以IgM为多,亦可为IgA或IgA/IgM。
2 临床表现
临床上HIT可分为下列类型 Ⅰ型:一般发生于首次应用肝素3 d内的HIT。为一过性血小板轻度减少,即使继续使用肝素,血小板可自发恢复。为肝素直接使血小板聚集,不是免疫介导。常无症状,不发生血栓形成,为非免疫性良性HIT。 Ⅱ型:为迟发免疫介导血小板减少。于应用肝素5～15d后发病。3个月前曾用过肝素者HIT发生快。剂量大的UFH也容易引发。注射肝素部位有红斑、坏死等皮损者,20%～30%可有血小板减少,并增加血栓形成的危险。有心血管病,HIT易发生动脉血栓。卧床者易发生静脉血栓。此型HIT临床表现出血者不多,反有血栓形成者约35%。有血栓形成的HIT称为肝素相关性血栓形成血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis,HITT),亦可称为白色凝块综合征(white clot syndrome)。病死率高达29 %,截肢率21%。常见的血栓形成为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血窦静脉血栓。如为肾上腺出血性梗塞可引起急性肾上腺功能衰竭。动脉血栓按发生率高低依次为下肢(远端主动脉、髂、股动脉)、脑动脉、冠状动脉及其他(心内、上肢、肾、肠系膜动脉)。 急性血小板活化综合征,常由静脉冲注肝素5～30min后发病,血小板突然减少,伴有发热、寒颤、潮红等急性炎症样反应,呼吸窘迫和一过性遗忘症等。
3 发病机制
Ⅰ型HIT为肝素直接结合血小板,使之聚集而减少。 Ⅱ型HIT为最常见的药物性免疫性血小板减少,与肝素剂量和给药途径无关。用肝素至少5 d产生抗体,多为IgG型,也可为IgM和IgA型。抗体与肝素(heparin,H)、血小板4因子(platelet factor 4,PF4)结合成H-PF4-IgG复合物,IgG的Fc部位结合到血小板膜上受体FcγRⅡ-A,激活血小板使之聚集,释放出更多的PF4与肝素结合于血小板表面形成反应性抗原,刺激并结合抗体,吸引并活化更多的血小板,终致血栓形成。 抗体为IgM型与血小板形成复合物由表达FcμR的活化淋巴细胞结合固定并激活补体系统,导致血小板活化与溶解。抗体为IgA型则IgA-血小板复合物与活化的表达FcαR的中性粒细胞和单核细胞结合通过组织蛋白酶(cathepsin)G,使血小板活化并减少。抗体为IgM或IgA亦可与血小板表面H-PF4复合物结合直接活化血小板。血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素也能与PF4和抗体结合,破坏内皮细胞始动外源性凝血形成血栓。 PF4释出量与使用肝素持续时间相关。肝素、PF4及H-PF4复合物均能与血小板结合。PF4摩尔浓度等于或高于肝素,有利于血小板和抗体结合。肝素摩尔浓度高,则与PF4和抗体结合减少。提示HIT免疫性血小板损伤和血栓形成是很复杂的。
4 实验室检查
血小板轻至中度减少,一般在(60～80)×109/L,比基础水平下降>30%～50%。 HIT实验室检查金标准为血小板血清溶素释放试验(serolysin release agglutination,SRA),但需放射性试剂、复杂且费时,实用性不强。ELISA法查H-PF4复合物简便快速,但有假阳性。Barsters等比较了经典血小板聚集试验和ELISA法检测H-PF4在诊断HIT中的意义。20例临床HIT中14例(70%)两种试验均阳性,6例结果不定。26例临床上不能确定HIT,22例(84.6%)两试验皆阴性,4例结果不定,认为两试验在HIT中有实用性,可减少假阴性。
5 诊断
应用肝素3～5d无其它原因的血小板减少,比基础水平下降>30%～50%。有血栓栓塞表现。停用肝素后,血小板数于1周内恢复。连续3d检测肝素依赖性血小板抗体阳性。 临床上具备前3项,即可诊为HIT。
6 治 疗
HIT无特效治疗,强调个体化。首先停用肝素并去除所有用肝素处理的药品如导管,但血栓栓塞仍可发生。如HIT无血栓形成,仅停肝素即可,血小板数于1周内恢复正常。在HIT急性期不能以华法令取代肝素抗凝,因可使抗凝蛋白C减低,破坏凝血与抗凝因子间平衡,增加血栓形成,促发华法令相关性肢体坏疽。应在HIT血小板数恢复正常后用华法令。由于LMWH与UFH所致抗体有交叉反应,故HIT时也不宜用。HITT可采取以下治疗。
6.1 血浆置换:应及早进行,可用正常血浆或适当胶体液以取代患者血浆,优点:①去除患者血循环中免疫复合物H-PF4-IgG、抗体、血小板活化释放的聚集和凝血因子,很快停止血栓形成;②可立即发挥作用,代偿了用替代肝素抗凝药物发生疗效所需时间;③血小板很快恢复正常。Robinson等将1组HIT分成3组,16例不作血浆置换作对照,21例于HIT发病4 d内早期置换;7例于发病4 d后晚期置换。30 d病死率分别为32 %、4.2 %和57 %;血小板恢复时间分别为4.6、3.9和10.8 d。故强调早期血浆置换,血浆置换量约为血浆量的1～1.5,24～48 h后可行第2次置换。一般连续置换3 dHIT抗体可转阴。Poullin等报告1例62岁动脉瘤手术患者用UFH 8 d发生HITT。
6.2 静脉滴注免疫球蛋白可取代血小板表面的HIT-IgG。
6.3 抗凝治疗:肝素用于需抗凝治疗的患者如心血管手术、肺栓塞、心肌梗塞等,而HITT也需抗凝治疗。可用与PF4不形成复合物的抗凝药。 Danaparoid为LMWH相关的肝素样化合物,不激活血小板,很少与HIT-IgG交叉反应。应用本品必需肯定与HIT-IgG无交叉反应。否则,用后血小板可持续下降,发生新的血栓。肝素戊糖的抗栓作用与肝素相同,无其他副作用,亦可选用。 安克洛酶(ancrod)为蛇毒蛋白酶,可分解纤维蛋白原的α链,使纤维蛋白原减低;可激活纤维蛋白溶解,不抑制凝血酶生成。在HIT急性期不宜用,适用于病情稳定的HIT或以往有THI史者以取代肝素抗凝。 Argatroban为合成的抗凝血酶,与凝血酶可逆性结合,停药后,凝血系统功能很快恢复,半衰期短,中度肾衰也能很快排泄。重组水蛭素有抗凝血酶作用。应用本品>5d约50%产生抗水蛭素IgG抗体。自肾脏代谢与排泄,肾衰者慎用。 其它阿斯匹林、华法令、右旋糖酐等也可酌情应用。
6.4 溶栓治疗:对危及生命或肢体血栓形成时可用溶栓剂尿激酶3万～20万 u/h,每8h测纤维蛋白原,使之维持在2g/L。一般用至血栓溶解而消失。若有出血应减量或停用。
6.5 血小板悬液:HIT血小板减少很少9/L,停用肝素后于短期内恢复正常,故可不输血小板悬液。如有重度危险性血小板减少(9/L)必须输血小板,但应在血浆置换或用抗凝药后,否则有增加血小板聚集成白色血栓的危险,加重血栓栓塞。
6.6 手术去栓:溶栓治疗无效可行手术切除血栓。
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