随着肝癌诊疗技术的进步，肝癌患者的生存期不断延长，但肝外转移复发的发生率也呈增高趋势。目前，国内外关于肝癌肝外转移复发的发生、发展和预后，以及诊断和治疗等方面的研究报道较少，本文就这些方面进行综述，以期为临床工作提供帮助。
一、肝癌肝外转移复发的发生率及分布
对肝癌患者的尸体检查表明，肝外转移发生率达64％[1]。根治性切除术后肝癌肝外复发的发生率约为9.7％-25.8％不等，可能与随访时间的差异及样本选择有关。术后平均肝外复发时间为7-13个月，其中38％伴有肝内复发[2-4]。
肺是肝外转移最常见的脏器，约占所有肝外转移的55％；其后依次是腹腔淋巴结(41％)、骨(28％)，肾上腺(11％)。双侧肺转移机率相同，但下叶较上叶常见；其中28％的肺转移合并其他脏器转移。在腹腔淋巴结转移中，腹腔周围淋巴结(periceliac nodes)占33％，肝门淋巴结(portahepatic nodes)占23％。骨转移以脊椎常见，其中胸椎占22％，腰骶椎占15％。其他不常见的转移部位包括口腔、颌骨、筛窦、蝶窦、睾丸、卵巢、胃、和脑等[1,5,6]。
肝癌的肝外转移途径主要包括血液、淋巴液和直接浸润及种植转移，多种转移方式可以同时出现。肺、骨，肾上腺等脏器可能是血液途径转移的结果(约占肝外转移的56％)，淋巴系统的转移比例约26.7％、纵隔、胆囊等邻近脏器的浸润转移约占21．8％[1]。
二、肝外转移复发的高危因素
肝癌根治性切除术后以肝内复发常见，肝内复发的危险因素包括门静脉癌栓，卫星灶、微血管浸润、肿瘤缺乏包膜等，这些因素无疑和肝外复发也有相关性。然而，肝外复发是否有其独特的临床病理学特征呢?肝外复发以进展期肝癌常见，比较了肝癌切除术后肝内复发和肝外复发的危险因素(肝功能、手术因素、肿瘤因素)后，Utsunomiya等[7]指出：在肝癌直径大于5cm，脱羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)大于2.0 AU／ml时，肝外复发明显增多，与肝内复发相比差异显著，DCP属于无功能的异常凝血酶原(PIVKAⅡ)，由肝癌细胞产生，可能在肝癌细胞转移中发挥了某种作用。另外，Sakamoto等[8]的研究也表明，在肝癌肾上腺转移时，常伴有明显升高的AFP和PIVKAⅡ。
血清标志物(如甲胎蛋白)检测用于肝癌术前诊断和术后转移复发的监测，其意义已得到临床的充分验证，但不足在于具有滞后性。近年来，鉴于肝癌的转移复发以血循环途径为主，通过分子生物学等敏感手段，检测外周血癌细胞特异性基因(微转移)，来预测肝癌的转移复发成为一个研究热点。Matsumura等[9]报道肝细胞癌患者中外周血AFPmRNA的检出率在52％，肝硬化患者中15％，慢性肝炎患者中12％，健康志愿者中未检出。但在出现肝外转移的6例患者中，检出率100％。Minata等[10]的研究则进一步表明，术后微转移的检出能提前l-12个月预警肝癌复发。然而，目前微转移检测在技术上仍不成熟，其临床意义仍存在争议，但毫无疑问，微转移检测正受到越来越多的关注。
三、肝外转移复发的诊断
早期诊断肝外复发，避免或减少漏诊，将为后续治疗方案的制订提供可靠的依据。除了CT、彩超、MRI等常规辅助检查手段外，代谢相关的核素医学方法对肝癌肝外转移复发的诊断近年来发展迅速。比如Tc-99m PMT(Tc-99mN-pyrydoxyl-5-methyltriptophane)可以特异性被肝实质细胞和肝癌细胞摄取，由于肝癌细胞不具备胆管系统，不能象正常肝实质细胞一样排泄Tc-99m PMT，因此延迟扫描可以使蓄积Tc-99mPMT的肝癌组织(原发或转移)显像。
Mochizuki等[11]报道，Tc-99m N-pyrydoxyl-5-methvltriptophane(Tc-99m PMT)用于肝胆系统闪烁扫描，对诊断肝癌的肝外转移复发(包括肺、肋骨、脊椎等)较CT、MRI等有优势。
静脉注射Tc-99m PMT，通过SPECT显像，其对肝癌肝外转移诊断的敏感性和特异性分别为81％，100％。可以发现的最小转移灶直径仅l-2 cm。也有将123I-IMP(123I-iodoamphetamine)用于肝癌肝外转移的诊断，在平面成像时，对于膈肌以下转移灶的敏感性是61％；通过SPECT成家，敏感性可进一步提高。将123I-IMP用于骨转移的诊断，则敏感性可高达90％-91.7％。
除了在诊断肝癌转移复发中发挥重要作用，上述核医学技术还可以用来评价肝动脉化疗栓塞、无水酒精注射治疗、射频消融治疗、放疗等治疗方法的疗效。
四、肝外转移复发的治疗
肝外复发的预后和治疗方案密切相关。肝外复发的治疗方式有多种，包括肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterialchemoembolization，TACE)，酒精注射治疗(percutaneousethanol injection therapy，PEIT)，射频治疗(radiofrequency，RF)，放疗，手术切除，全身化疗等。目前治疗原则上仍存在分歧。通常单独采取全身化疗效果很差，Okusaka等[12]对34例肝外复发的肝癌患者进行了化疗，平均存活时间仅为4.6个月，1年生存率20％。
近年来的研究表明，对于肝外复发的肝癌患者进行有选择的外科治疗是有益的。Arii等[13]对8例肺部、脊柱、腹腔淋巴结等存在孤立复发的肝癌患者进行了手术治疗，术后l、3，5年生存率分别为100％、50％，37.5％。另外，对于肾上腺和腹腔的孤立复发灶，也有报道称，手术切除治疗延长了患者生存时间[8,14]。因此，即使肝癌切除术后存在肝外复发，如果能够彻底切除复发灶，仍以手术治疗为首选。
当手术切除肝外复发灶后，患者仍然面临2次复发的问题。Lo等[4]的研究表明，2次复发仍以肝内复发为主。其可能的机制为：第1，肝内复发灶早巳形成，由于小而先前被漏诊；第2，肝外复发灶的手术和其后的化疗刺激了肝内潜伏癌细胞的生长；第3，残肝中的癌前病变转变为癌。因此，残肝始终是肝癌复发的主要部位，应给予密切监测。
对于同时存在肝内和肝外复发的肝癌患者，Aramaki等[2]的研究表明，仅给予全身化疗，患者均在12个月内死于肝内复发灶的进展；而联合肝动脉化疔栓塞和全身化疔，患者生存期均超过了12个月。Chen等[15]的研究表明，对于肝癌及其转移灶，放疗有助于缓解临床症状，延长患者的生存期。因此，积极有效的局部治疗(TAE，放疗等)对改善患者预后有重要意义。而且，当局限的肝内复发灶有可能通过局部治疗达到根治效果时，对于肝外孤立复发灶采取手术治疗仍可以取得良好的远期疗效。以下对于常见的肝外转移复发灶治疗按脏器分布进行具体阐述。
1．肺：肺是最常见的肝外转移复发部位。Lam等[16]对1972-1995年间手术的323例肝癌患者随访表明，肺转移发生率为12.6％。他对9例肝癌患者的孤立肺部复发灶进行了手术切除，术后进行辅助化疔，患者平均存活时间为40个月，术后5年生存率达到67％。Lo等[4]报道，对12例患者肺或腹腔存在的孤立复发灶进行了手术切除治疗，其平均存活时间为20个月，6例患者无瘤生存超过了1年。这些报道取得的疗效无疑是令人鼓舞的。但手术治疗的前提是：首先，肺复发灶孤立，局限，能够进行根治性切除；其次，必须仔细排除其他部位复发灶的存在。符合这样条件的患者是很少的，但即使这些少数的患者从手术治疗中受益，获得长期高质量生活的机会，手术治疗的价值也得到了体现。
2．腹腔淋巴结：腹腔淋巴结转移在肝外转移的发生率仅次于肺，占所有肝外转移的41％。对于腹腔淋巴结转移，通常认为化疗是无法实施的，因为不能把化疗药物直接注入淋巴系统。Teramoto等[17]尝试通过经皮经肝的淋巴系统造影术(percutaneous transhepatic lymphography，PTL)来进行化疗。13例患者中，有10例患者的肝内和肝外淋巴系统显影成功，随后进行的CT扫描显示碘油在肿大的胰腺和腹腔淋巴结积聚。其中5例患者病情维持稳定。因此，将PTL用于化疗具有可行性。
3．骨：骨转移在肝细胞癌患者中的发生率约6％-20％[1,18]。肝癌切除术后骨转移的发生率为3.7％，其中脊柱转移占58.3％，骨盆转移占41.7％[19]。骨转移患者最常见的症状是骨痛，缓解骨痛对提高患者生存质量有重要意义。Kaizu等[20]报道，放疗对缓解骨痛的有效率达83％；特别当TDF值(Time，Dose，Fractionation Factor)>77时，放疗效果更好。而且，对于孤立的骨转移灶，通过放疗可以达到根治的效果，使患者长期无瘤生存[2]。Uemura等[21]的研究结果提示，虽然单独放疗或TAE治疗对于缓解骨痛同样有效，但放疗联合TAE可以明显降低骨痛复发率。其机理可能是放疗抑制了微动脉的再通，而TAE栓塞的主要是直径0.5-1.0mm以上的较粗的动脉；因此，放疗和TAE在不同水平抑制骨转移瘤的丰富血供，具有协同作用。当然，在TAE用于脊柱转移的治疗时，应该特别注意避免栓塞脊髓动脉；同时，栓塞引起的肿瘤周围组织缺血水肿可能导致脊髓压迫症状。当患者出现脊椎转移，需要脊髓减压，或者存在病理性骨折时，是手术治疗的适应证。
4．肾上腺：Okuda等[22]综合近10年来文献报道的肝癌肾上腺转移，发现50例在右侧肾上腺，25例在左侧肾上腺，18例为双侧肾上腺。右侧肾上腺转移率高可能与肾上腺-肝融合(adrenohepatic fusion)的解剖生理有关。肝癌肾上腺复发症状隐匿，往往在复发灶较大时才做出诊断。肾上腺切除治疗肝癌复发是安全和成熟的术式，文献中未见手术导致的死亡报道。而TAE和PEIT治疗则存在技术困难，因为肾上腺血供丰富，位置较深，难以完全栓塞和准确穿刺。
Shuto等[23]对10例肝癌切除术后肾上腺复发的患者进行了治疗，手术切除的肾上腺复发瘤平均直径为6cm。手术组的预后较保守组明显好。Sakamoto等[8]回顾了79例文献报道的肝癌肾上腺转移复发治疗，认为虽然保守组和手术组的预后没有显著差异，但手术治疗安全可靠，为患者长期存活提供了可能。
五、小结
肝癌肝外转移复发虽然远较肝内转移复发少见，但合理有效的诊治措施仍然对延长患者生存期，提高患者生活质量具有重要意义。肝癌标志物的检测和核素显像技术在肝癌肝外转移复发的早期诊断中发挥了重要作用。手术治疗为孤立的肝外复发灶提供了根治的机会。术后全身化疗的价值尚未明确，大多数作者仍主张实施术后化疗，以杀灭或抑制残存的潜伏癌细胞。对多数不适合手术治疗的多发转移灶，也应该采取积极的局部治疗(放疗，TAE治疗等)，这对提高患者的生存质量仍有意义。hc360慧聪网医疗器械行业频道 慧聪医疗器械 医疗器械 医疗设备 CT B超
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