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极限肝切除术后延长大鼠生存时间的研究(下)
    结果
    一、大鼠术后存活时间
    大鼠在90％肝切除后均能从麻醉中苏醒并至少存活5h。
    在对照组中死亡率为100％，平均存活时间为(10.7±1.9)h。在死亡的大鼠尸体解剖时均未发现有术后的大出血或血管栓塞等并发症，证明大鼠的死亡是由于术后的肝功能衰竭而引起。
    二、2组大鼠术后情况比较
    所有大鼠从麻醉中苏醒后，一般情况差，低头俯卧位，偶更换位置，并对外界刺激反应弱。约1-2h后开始饮少量水，极少进食。其中Ato组和AG490组大鼠较Ctrl组大鼠略为活跃。术后6h起开始出现大鼠死亡，在术后8-12h和18-24h分别达到高峰。术后24h Ctrl组大鼠已全部死亡，两实验组仍有部分存活，这些存活的大鼠已开始主动大量饮水、咀嚼鼠食。术后48 h，93.8％Ato组和75％AG490组大鼠死亡。存活的AG490组大鼠在此后都能长期存活。
    三、病理学变化
    大鼠肝切除后剩余肝脏呈弥漫性黄色变性，病理切片HE染色示剩余肝细胞变性、坏死；PCNA染色可见术后48h内肝细胞DNA合成明显、增生水平较高。PCNA计数和肝再生率的变化趋势略有不同，但都反映出术后72h肝脏的再生已经达到一个高峰。术后120h肝脏再生明显。而且对存活超过7d的大鼠进行解剖，发现肝脏增生程度已经超过术前的1／2左右。
    四、体重变化
    与正常组大鼠体重每天均匀递增相比，Ato组大鼠体重缓慢下降；AG490组大鼠的体重变化明显，在术后第3天达最低点，后逐渐回升。
    五、阿托伐他汀与AG490对大鼠存活的影响
    阿托伐他汀的应用明显地延长了大鼠的存活时间[(25.6±4.5)h vs．(10.7±1.9)h，t=2.49，
P<0.05]。AG490的腹腔内注射起到了更为明显的效果[(30.6±6.3)h vs．(10.7±1.9)h，t=2.44，P<0.05]。
    讨论
    临床上，对于那些有巨大肝脏占位病变的患者，扩大肝切除是唯一有希望治愈的手段，但此时患者常合并肝硬化等疾病，手术风险极高，如在术后引起暴发性肝功能衰竭，死亡率可达70％-90％。如何保护此类手术后肝脏的功能，使其度过前48h的风险期是肝脏外科的一个难题。现有的各种措施，包括人工肝和其他支持方法效果均有限。我们的实验发现，肝切除术后增生反应即时启动，但这种增生在48h内不足以代偿肝细胞功能，大鼠因此而死亡；到72h肝脏增生达到一个高峰，此后大鼠多能存活。因此，寻找合适而有效的措施帮助剩余的肝脏度过这段风险期尤为重要。我们通过多次预实验，最后设计并采用了特异性炎症介质和P21-RAS信号阻滞剂，在国际、国内首先证明，通过上述的阻断显著延长了90％肝切除后大鼠的生存时间。
    我们采用了标准的大鼠90％肝切除模型，它是一种Emond等方法的改良术式。我们的实验表明，90％肝切除后的大鼠在24h内死亡率为100％。采用这个极限肝叶切除模型的目的是要造成极度的肝功能损害，以此来检验相应的治疗措施。
    阿托伐他汀抑制了P21-RAS的信号传导，阻断了后者对肝细胞功能的特异性损害，结果延长的手术后大鼠的生存时间。由于此药目前在临床上已经被使用，主要用于对高血脂患者的降血脂作用，它的临床使用安全性已被证实，因此本实验的结果为以后在重大肝手术患者术后直接辅助使用阿托伐他汀来保护肝细胞的功能提供了一定的依据。
    我们在此研究前考虑过炎症介质的过度表达对全身脏器包括肝脏的损害，但现有的抑制各种炎症反应的药物较多，然而具特异性抑制的并不多见。在预实验中作者曾应用了诸如非甾体类抗炎药等抑制剂，但初步效果均不明显。细胞因子受体超家族信号传递的必经途径是Jak-Stat信号通路，阻断此通路能特异性地抑制炎症效应，AG490是Jak-2蛋白激酶的特异阻滞剂，目前尚未应用于临床。我们最后选择了这种特异性的阻断剂，实验结果显示了意料之外的良好效果，术后大鼠存活率有所提高，其效果甚至优于阿托伐他汀。可见，扩大肝切除术后过度的炎症反应对剩余肝细胞的破坏作用比我们想象的更为严重。
    极限肝切除术后通过阻断炎症介质和P21-Ras来保护肝细胞功能的概念，为这种措施在临床上的应用奠下了一定的理论基础。
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