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极限肝切除术后延长大鼠生存时间的研究(上)
    [摘要]  目的  观察阿托伐他汀(Ato)及细胞因子阻断剂AG490对90％肝切除术后大鼠剩余肝细胞功能和存活率的作用。方法  在标准90％肝切除后，大鼠随机分为3组，对照组不用任何药物；Ato组术前1d至术后3d胃管内注入阿托伐他汀(20mg／kg)；ACA90组术中至术后36h内每隔12h腹腔内注射AG490(1mg／kg)，观察术后生存及肝再生情况。结果  对照组大鼠24h内100％死亡。阿托伐他汀和AG490均明显地延长了90％肝切除术后大鼠的生存时间(25.6h和30.6 h ve.10.7h，P<0.05)。  结论  细胞因子阻断剂和阿托伐他汀能显著延长极限肝切除术后大鼠的生存时间，为重大肝手术患者术后保护肝功能提供了一定的理论依据。
    [关键词]  肝切除术；肝功能衰竭；平均存活时间；阿托伐他汀；AG490
    极限肝切除术后患者死亡率高，如何保护肝功能、增加存活率已成为肝脏外科中一个重要的课题。研究发现，P21-RAS蛋白在肝切除术后特异性地抑制肝细胞的功能。HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)能阻断P21-RAS的信号传递，从而促进肝细胞功能。重大手术包括扩大肝切除能引起过度炎症反应，造成局部和全身组织损害。我们设计应用了Jak-2激酶的特异阻滞剂α-氰-(3，4-二羟基)-N-苄基肉桂酰胺(ACA90)来对抗过度炎症反应，通过阻断炎症介质来保护剩余肝细胞免受损害、改善肝切除术后的存活率。
    我们用大鼠90％肝切除的模型，观察阿托伐他汀和AG490对大鼠术后存活情况的影响。
    材料与方法
    一、材料
    1．实验动物：Sprague-Dawley雄性大鼠42只，体重220-270g，由中国医学科学院实验动物中心提供。动物在控制温度、湿度及12h照明与12h黑暗交替的环境中饲养，允许随时自由食用固定标准饲料和清水。
    2．药品与器材：手术器械由北京协和医院外科和动物中心提供。
    ACA90购自Calbiochem公司(San Diego，CA，USA)，每5mg用5ml DMSO溶解，再用15ml ddH2**0充分溶解，每次注射1 mg／kg体重；阿托伐他汀(Atorvastatin，Ato，10mg／片)(Pfizer，Beijing Branch，China)研磨至粉末状，用0.9％生理盐水溶解成均匀的悬浊液，每次使用20mg／kg。
    二、实验分组
    1．分组：将30只肝切除手术的大鼠随机分为3组。手术对照组10只：术前1 d胃管予0.9％生理盐水1.5 ml，术后即时及术后1、2、3 d各给1次。AG490组16只：术后即时及术后12、24、36h各腹腔内注射AG490溶液1 ml。Ato组16只：术前1 d胃管予阿托伐他汀悬浊液1.5ml，术后即时及术后1、2、3d各给1次。
    2．对照组：非手术对照组10只大鼠，分别测每日体重增长量和肝脏占体重的百分数。
    三、方法
    1．大鼠90％肝切除手术：根据Emond等的方法进行改良。上腹部正中切口，用丝线分别结扎外侧叶、中叶、右下叶及右上叶，并予切除。观察剩下的尾状叶无淤血后关腹。
    2．检测项目：(1)大鼠术后一般情况及体重变化，术后每天称量各组大鼠体重，与正常大鼠对比。(2)生存时间：计手术关腹为零时，取时间点术后1、2、3……19、20、22、24、28、32、40、48、60h，及术后3-7d观察。(3)肝再生情况：①对72h内死亡的大鼠及处死的长期存活大鼠立即进行解剖并称出肝尾状叶重量，用以下公式计算肝再生率：Liver Regeneration Rate(％)=100×[C-(A-B)]，其中A为估算的手术时肝重：预先取5只相当重量的SD雄性大鼠，测得正常大鼠肝脏占体重为4.2％±0.1％，以此乘以各组大鼠手术前体重。B为切除的肝叶重量即术前、术后体重差值。C为剩余的肝尾状叶重量。②取不同时间点大鼠的肝脏，在组织病理学上分别进行HE染色和PCNA染色，观察肝细胞破坏和再生情况。于高倍显微镜下观察5个视野，每个视野中随机选取100个肝细胞，计数其中PCNA(+)细胞的个数并取平均值，间接反映肝脏再生能力。
    四、统计学方法
    本组数据以x±s表示，结果行Student-t检验。
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