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肝移植治疗原发性肝癌

hc360慧聪网医疗器械行业频道 2004-08-02 20:37:32

[摘要] 目的评价肝移植治疗原发性肝癌的疗效和受体选择。方法对1993年9月-2002年9月施行的60例次肝癌肝移植患者的临床资料进行回顾性分析，比较不同时期肝癌肝移植的疗效和大、小肝癌的术后存活率。结果 1993年9月-2000年7月共实施肝癌肝移植23例，1个月、1年、2年、3年存活率分别为73.9％、60.9％、43.5％和29.0％。2000年8月-2002年9月共实施肝癌肝移植37例，1个月、1年、2年存活率分别为89.2％、75.8％和61.2％。术前肝功能Clild A或B级受体的1月存活率为89.5％，较Clild C级的72.7％差异有显著性意义(P<0.05)。大肝癌41例，半数存活期为18.0个月，1个月、1年、2年、3年存活率分别为82.9％、63.1％、46.7％和37.4％。小肝癌19例，存活期平均为29.6个月，1个月、1年、2年、3年存活率分别为84.2％、76.6％、65.6％和65.6％，大、小肝癌累积存活率差异无显著意义。大、小肝癌的复发率分别为27.7％和15.8％，获得长期存活的患者大部分生活质量良好。结论肝移植是治疗原发性肝癌合并肝硬化的有效方法，对于明确合并有肝硬化门脉高压的小肝癌应提倡及时进行肝移植治疗，适当选择部分大肝癌作为移植受体仍有一定的合理性，血管侵犯或肝外转移者应视为移植禁忌。 [关键词] 肝移植；癌，肝细胞；存活率肝移植治疗原发性肝癌已有近40年的历史，但围绕着肝癌是否适宜采用肝移植治疗这一问题仍存有较多争论。现根据中山大学附属第一医院器官移植中心1993年9月-2002年9月施行的60例肝癌肝移植的临床资料，对肝移植治疗肝癌的疗效、受体选择等问题进行探讨。资料与方法一、一般资料本组男性受体49例，女性受体11例。年龄33-65岁，平均年龄48.4岁。大肝癌(直径>5 cm)4l例，小肝癌(单发、直径≤5cm或癌块少于3个且直径≤3 cm)19例；合并轻度肝硬化9例，中度17例，重度33例，未合并肝硬化1例；所有病例均经影像学检查和病理证实并排除肝外转移，9例合并有门静脉分支癌栓；术前肝功能分级：Clild A或B级38例，Clild C级22例。本组60例受体中，1993年9月-2000年7月施行肝移植23例，其中大肝癌17例，小肝癌6例，术前肝功能Clild A或B级13例，Clild C级10例；2000年8月-2002年9月施行肝移植37例，其中大肝癌24例，小肝癌13例，术前肝功能Clild A或B级25例，Clild C级12例。二、肝脏移植和围手术期治疗经典的原位肝移植术23例，附加腔静脉整形的改良背驮式肝移植37例。免疫抑制方案：环孢素A或他克莫司联合泼尼松，部分患者加用霉酚酸酯。HBsAg阳性患者口服拉米夫定(Lamivudine)。围手术期化疗：等待供体超过2周的患者均给予术前化疗。小肝癌接受经皮瘤内酒精注射(PEI)或射频治疗，大肝癌接受经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)。三、统计学分析 Keplan-Meier方法计算术后累计存活率，long-rank方法检验。存活率比较采用X²检验，以P<0.05作为有统计学意义的标准。结果本组60例患者无1例术中死亡。术后1个月生存50例，存活率为83.3％(50／60)，其中术前肝功能Clild A或B级者89.5％(34／38)，较Clild C级者72.7％(16／22)差异有显著意义(P<0.05)。术后1个月内死亡的10例在受体中，Clild A或B级4例，Clild C级6例，死亡原因有：肾功能衰竭3例，严重感染2例，心肌梗死1例，心功能衰竭l例，弥漫性血管内凝血(DIC)1例，肝动脉栓塞1例，脑出血1例。 1993年9月-2000年7月实施的23例肝癌肝移植患者，1个月、1年、2年、3年存活率分别为73.9％、60.9％、43.5％和29.0％。2000年8月-2002年9月实施的37例肝癌肝移植患者，1个月、1年、2年存活率分别为89.2％、75.8％和61.2％。41例大肝癌，随访l-47个月，半数存活期为18.0个月，1个月、1年、2年、3年存活率分别为82.9％、63.1％、46.7％和37.4％；19例小肝癌，随访1-41个月，平均存活期为29.6个月，1个月、1年、2年、3年存活率分别为84.2％、76.6％、65.6％和65.6％。大、小肝癌累积存活率差异无显著意义(long-rank，P>0.05)。术后出现肝癌复发16例，复发率26.7％，其中大肝癌组出现复发的受体有13例，复发率27.7％，复发的时间为2-16个月，其中术前合并有门静脉分支癌栓的受体复发率为66.7％(6／9)，显著高于无血管侵犯的受体(P=0.03)。小肝癌组出现复发的受体有3例，复发率15.8％，复发的时间为6个月-13个月。14例术前接受TACE(9例)、PEI(3例)或射频治疗(2例)治疗的患者中，术后3例出现肝癌复发，复发率21.4％，与未接受术前化疗的受体差异无显著意义(P>0.05)，其中2例接受TACE治疗的患者术后出现肝动脉血栓形成。大、小肝癌最长存活时间分别为47个月和41个月，获得长期存活的患者大部分都恢复了正常的工作和劳动，生活质量良好。讨论一、肝移植治疗原发性肝癌是否合理的争论尽管理论上肝移植是治疗肝癌合并肝硬化门脉高压的最佳选择，但肝癌肝移植的问题一直存在争议，其焦点就是肝癌是否适宜于肝移植治疗。肝癌肝移植的早期疗效不佳，使肝癌从最初作为肝移植的主要适应证，一度被认为是肝移植的相对禁忌证。免疫抑制状态下肿瘤复发可能性的增加、长期存活率低是反对肝癌肝移植的主要理由(肝癌肝移植早期5年存活率低于30％-40％)^[1]。此外，在供肝来源较紧张的情况下，仍将有限的供肝移植给疗效不确定的肝癌患者，其合理性更加受到质疑。近年来欧美部分移植中心的肝癌受体比例有所上升，这种变化的主要原因源自于肝癌肿瘤生物学的研究进展和肝移植疗效的提高。研究表明，硬化肝脏内肝细胞的不典型增生是弥漫存在的，肝癌生长具有多中心的特点，同时由于门脉高压的存在和硬化肝脏储备功能不良，肝切除的范围受到明显限制，因此肝部分切除术常常不能有效地完全清除肿瘤，而全部切除病变肝脏的肝移植则更有助于彻底地清除肿瘤和减少复发^[1，2]。肝移植手术技术的成熟和围手术期管理的不断完善使合并有肝硬化门脉高压的肝癌受者移植的安全性大大提高，围手术期死亡率低于10％^[3]，并不高于肝部分切除术的2％-15％^[1，3]，而且在严格掌握适应证的前提下，结合围手术期辅助治疗，肝移植后的长期五瘤存活率也高于肝切除术^[4，5]，这又为肝癌肝移植提供了实践依据。本组60例肝癌肝移植患者中，1993年9月-2000年7月实施23例，由于当时处于开展肝移植的初期，所选择的受体大多为不能切除的晚期肝癌，患者全身情况较差，而且移植技术也处于不断的摸索中，因此存活率较低，1个月、1年、2年、3年存活率仅为73.9％、60.9％、43.5％和29.0％。而2000年8月以后实施的肝癌肝移植，存活率有了明显提高，1年、2年存活率分别为75.8％和61.2％，其原因在于受体术前的全身情况、肝功能状态有所好转；肝功能Clild C级的受体比例下降；改进了手术技术，加强了围手术期管理，提高了围手术期的存活率；受体选择较前严格：小肝癌合并肝硬化的比例增加。从生活质量来看，肝移植后患者的生活质量较好，长期存活的病例，许多都恢复了正常工作，而大部分受体术前由于肝功能处于失代偿状态，难以耐受肝部分切除术或其他介入治疗，因此我们认为合并肝硬化门脉高压的原发性肝癌在无移植禁忌的情况下应优先选择肝移植治疗^[6]。二、肝移植治疗原发性肝癌的受体选择并不是所有肝癌患者都适宜于肝移植治疗，肝癌肝移植的前提就是科学地选择受体，这对于保证疗效至关重要。由于缺少多中心、前瞻性的研究，目前对影响肝癌肝移植预后的因素尚未完全明确，一些研究提示肿瘤直径(>5 cm)、癌块数量(>3个)、大血管侵犯、周围淋巴结转移、肿瘤无包膜、肿瘤分化程度低、合并有HBV感染、肝移植技术、手术方式的选择等因素可能会影响肝癌肝移植的预后^[1，6]。多数中心的资料显示：合并肝硬化的小肝癌，在无大的血管侵犯和肝外转移的情况下接受肝移植，5年存活率在60％-70％，接近良性终末期肝病，而大肝癌疗效不佳^[1，3，7]。本组病例中，大、小肝癌的早期存活率相差不大，而小肝癌1年、2年和3年的存活率则明显高于大肝癌(由于受例数、随访时间较短的影响统计学上并无意义)，但仍有许多大肝癌患者获得较长的存活期(最长存活已达47个月)，且生活质量较为理想。合并血管侵犯(门静脉癌栓)的受体术后存活不佳，复发率较高(66.7％)。因而我们认为合并肝硬化的小肝癌是肝移植的较好指征，而对于我国目前供肝尚有一定来源的情况下，适当选择部分大肝癌作为移植受体仍有一定的合理性，但对已经有明显的血管侵犯(如门脉主干癌栓)或存在肝外转移的病例应视为移植禁忌。我国在开展肝移植的初期，由于移植技术尚不成熟，疗效不确切，加之我国是肝癌的高发地区，在小肝癌的切除治疗上有着较为丰富的经验，因而许多学者建议，除非合并严重、失代偿的肝硬化^[8，9]，暂时不宜将尚可切除的小肝癌作为肝移植的适应证，所选择的受体也大多为中、晚期肝癌，其疗效并不理想。然而近两年来，随着肝移植例数的快速增加，移植技术日趋成熟，院内死亡率明显下降，中、长期疗效有了显著提高，本组小肝癌1年、2年、3年存活率达到76.6％、65.6％和65.6％，而且从本中心的资料显示肝功能处于Clild C级的受体术后早期存活率明显下降，因此作者认为：对于无血管侵犯、直径≤5 cm、明确合并有肝硬化门脉高压的小肝癌应采取更为积极的态度，提倡及时进行肝移植治疗^[6]，并非只在合并肝功能完全失代偿、难以耐受肝部分切除术或其他治疗时才考虑选择肝移植治疗。三、肝癌复发的控制许多移植中心采用围手术期化疗以防止免疫抑制状态下肿瘤复发，这是提高肝癌肝移植远期疗效的关键，其目的在于控制等待供肝期间肿瘤生长、治疗术前微小转移灶和杀灭手术操作时可能逸出的癌细胞。化疗方案包括：术前肝动脉栓塞化疗(TACE)、经皮瘤内酒精注射(PEI)、术中、术后全身化疗等，常用药物有阿霉素、丝裂霉素、顺铂、5-Fu等[3，7]，可以采用其中一种方法或几种方法联用。由于每个移植中心的方案均有所不同，因而目前尚很难更加客观地评价每个方案的优劣。本中心对于等待供肝时间超过2周的受体根据肝癌直径的大小给予TACE(直径>5 cm)、PEI或射频(直径≤5cm)治疗。从目前的结果来看，接受术前化疗的复发率与未接受术前化疗的复发率接近，但大部分病例随访时间偏短，难以更准确地评价对长期存活率的影响。同时TACE有损伤肝动脉内膜、诱发术后肝动脉血栓形成的可能^[10]，本组有2例接受TACE治疗的患者术后出现肝动脉血栓形成，因而PEI或射频治疗可能更适合于直径较小(≤5 cm)的肝癌术前治疗，而直径较大的肝癌则给予TACE治疗。由于每个受体对化疗药物的敏感性有所不同，因而从理论上说单一方案的全身辅助化疗显然具有一定的盲目性，而根据切除肿瘤组织的体外药敏结果而采用个体化全身化疗方案具有良好的应用前景^[11，12]。本中心已开始尝试肝癌受体进行个体化全身化疗，但疗效尚待进一步的评价。
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