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KRAS基因的发现与进展 更新基因的概念

http://www.med.hc360.com2013年08月09日11:50T|T

    基因的概念最早出现于19世纪60年代,遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。20世纪初期,遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验,认识到基因存在于染色体上,得出了染色体是基因载体的结论,此后人们对基因的研究从来没有间断过。

    在细胞的讯息传递路径上,RAS主要为活化控制基因转录的激酶,从而调节细胞的增生与分化,其与肿瘤细胞的生存,增值,迁移,扩散,血管生成均有关系。研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。

    1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列,此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。1982年Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因,可使NIH3T3细胞发生恶性转化,而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后,Santos与Parada发现上述转化基因并非新型基因,而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因,命名为HRAS。同年,Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物,称为KRAS。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA感染NIH3T3细胞时发现的与RAS类似的基因,称为NRAS。

    RAS基因家族的三个成员相继被发现后,针对其结构和功能的研究也随之进行。

    1985年,科学家们发现三种RAS基因具有相似的结构,均由四个外显子组成,分布于全长约30kb的DNA上。其中KRAS的第四个外显子有A、B两种变异体。它们的编码产物为相对分子质量2.1万的蛋白质,故称为P21蛋白。

    1993年,研究人员证实KRAS蛋白可激活Raf和PI3K蛋白,促使细胞从G1期进入S期。

    1997年至1999年,RAS基因在肿瘤发生和进展中的重要作用被揭示。RAS基因主要以点突变和基因扩增方式激活构成癌基因,继而表达产物RAS蛋白发生构型改变,引起细胞不可控制地增殖、恶变,最终导致癌症的发生和发展。

    2006年,第一次证实KRAS基因突变可影响抗EGFR治疗的效果

    2007年,第一项Ⅲ期临床研究证实抗EGFR单抗单药治疗KRAS野生型转移性结肠癌有效。

    2008年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布了一项临床研究结果,即KRAS突变型患者并不能从抗EGFR治疗中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用;而KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

    2008年10月,KRAS基因突变检测被写入《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态,二是只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂(如西妥昔单抗和帕尼单抗)治疗。

    2009年,《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出:当KRAS基因发生突变,则不建议病人使用特罗凯(Tarceva)或吉非替尼(Gefitinib)进行分子靶向治疗。

    2013年,具有划时代意义的新化合物-KRAS抑制剂Antroquinonol(安卓健)通过FDAI期临床审核,人体临床获得有效,并被FDA批准进入II期临床试验。

责任编辑:刘欢

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